El Dr. Romano, se enfurece cuando es nombrado jefe de Médico de Urgencias deshabilitando al anterior cirujano y manifestando su desdén y falta de conocimiento de los procedimientos de la Sala de Urgencias, enojando al personal y poniendo en peligro la vida de un paciente. Carter se enfrenta sin éxito, al amargado Romano. Pero, Weaver simpatiza con él, aunque no queda inmune a sus ataques. Por otra parte, un visitante de urgencias revela el sorprendente secreto de Lewis, mientras que éste subestima el precario estado de salud de una mujer y una víctima de un accidente de circulación asegura que sus hijos iban con él en el coche pero la policía no les ha encontrado y Kovac suplica a Weaver para que autorice a un niño croata a ser tratado en Chicago. Además, una paciente de Corday, terminal de cáncer, debe elegir entre su propia vida y la de su hijo, no nacido, mientras que Pratt busca desesperadamente un regalo para Chen tras simular que sabe que es su cumpleaños.

James, un paciente psicótico y sobremedicado amenaza a Abby, mientras recibe noticias de su hermano desaparecido. Romano continúa haciendo juicios precipitados y enemigos al intentar realizar una operación en la Sala de Urgencias y Kovac da la bienvenida a una vieja amiga, la doctora Gordana Horvat, una compatriota croata que quiere conocer de cerca el caos de un hospital americano en una zona deprimida de la ciudad. Además de guiar a un grupo de jóvenes y entusiastas estudiantes de medicina que serán testigos de su tenaz intento de salvar la vida a un enfermo cardiovascular, Carter recibe emocionantes noticias de casa.

El Dr. Kovac se salta las reglas al traer a Chicago a un moribundo niño croata para salvarle la vida. A pesar de las trágicas noticias recibidas, Carter intenta evitar que el miembro de una banda Curtis busque venganza. La triste reunión familiar de Carter se ve interrumpida por el discapacitado hermano de Abby, Eric que ha abandonado su tratamiento psiquiátrico, mientras que la Dra. Lewis tiene problemas para terminar su relación con Chuck, un hombre impulsivo con el que recientemente ha contraído matrimonio. Por otra parte, Perez, jugador de baseball con una grave enfermedad coronaria es sometido a tratamiento la víspera de su debut con los Chicago Cubs. El atormentado Romano toma una dramática decisión con respecto a su mutilado brazo.

Debido a que la sala de urgencias está siendo reformada y a la colisión de numerosos vehículos justo en el parking de ambulancias, el caos es mayor que de costumbre. La vuelta de Carter de África pasa casi desapercibida, al igual que la incorporación de Neela Rasgotra, una joven radiante que ahora estudia y trabaja en el County General. Pratt, que está saliendo con Chen, provoca enseguida roces entre ambas mujeres debido a su ligoteo con Neela. Todavía en proceso de familiarización con el hospital, Neela se hunde al no haber monitorizado con la suficiente atención a un anciano y muere. Sin embargo, los amplios conocimientos de Neela sobre biología molecular le permiten contradecir a una sala llena de médicos y salvar la vida de una madre herida en un accidente de tráfico. Mientras tanto, Lewis sigue saliendo con el chico con quién se casó por impulso en Las Vegas y del que después se divorció. Romano se siente impotente en su nuevo papel no quirúrgico. Y Abby rechaza el débil intento de Carter de disculparse por haberse marchado tan de repente para ejercer como voluntario en el Congo con Kovac. Justo cuando parece que la pareja se ha reconciliado, llegan noticias alarmantes desde África que obligan a Carter a regresar al continente africano.

Para sorpresa de todos, Lewis organiza en su casa una cena con su paciente Ben Hollander, un anciano deprimido que está a punto de quedarse ciego. Además, Lewis atiende a un ama de casa estresada, prepara una reunión con Hacienda para una inspección y encuentra incluso tiempo para esconder el brazo ortopédico de Romano. Entretanto, Neela y Pratt atienden a un vulnerable joven de 18 años que ha sufrido una agresión en la cárcel, y Gallant se la juega en un arriesgado traslado al hospital de un joven paciente con cáncer séptico. Kovac se enfrenta con Corday por el tratamiento de un paciente que Corday cree que tiene una apendicetomía. Además, Sam, la nueva enfermera, deja a su precoz hijo Alex en la sala de urgencias durante un día entero, y allí el niño asiste a una clase magistral de medicina.

El día de Acción de Gracias, el personal del hospital está muy agobiado ante el escaso número de médicos. Abby atiende a Loren, seropositiva, que sufre una hemorragia y podría estar embarazada. Un terrible accidente cercano amenaza con colapsar todo el personal del hospital. Cerca de allí, Lewis no es consciente de que su ex-marido Chuck está en medio de la catástrofe. Entretanto, Romano amenaza seriamente con presentar una demanda contra Pratt, que con desparpajo sigue burlándose de Abby con complicadas preguntas médicas. En ese mismo momento, Abby se pregunta que estará haciendo Carter ahora en África.

Carter echa de menos a su novia, que está embarazada y ha vuelto a África. Una familia de cuatro miembros se apresura a la sala de urgencias tras haber sufrido un envenenamiento por monóxido de carbono de su caldera defectuosa, lo que obliga a la claustrofóbica de Neela a acompañar al recién nacido a una cámara hiperbárica muy incómoda. Por otra parte, Lewis ve con optimismo su futuro con Chuck, mientras que Sam tiene motivos para cuestionarse su relación con Kovac. Además, Lewis y Abby atienden a un maníaco lleno de sangre, a la vez que Weaver asesora a una madre cuyo hijo da positivo en los tests de leucemia. En medio del caos, Chen regresa de China y trae consigo a su padre enfermo.

Carter defiende a su protegida Neela cuando Weaver y otros doctores amonestan a los residentes. Por otra parte, Carter sugiere al estudiante que está a su cargo a que sea más activo en la sala de Urgencias. Mientras que Neela va demasiado lejos en el trato con un paciente con una herida cerebral, Gallant falsifica un informe médico. Chuck, protege a Lewis, que está embarazada de un pervertido, que la acosa. Kovac trata a un joven que se encuentra desorientado y cuyo padre teme que las pruebas de ADN revelen que no es su padre biológico. Chen es incapaz de encontrar a un cuidador, para su combativo padre y Corday está insegura sobre citar a dos hombres a la vez.

Carter (Noah Wyle) se refugia en su trabajo para olvidar a Kem (Thandie Newton). Neela (Parminder Nagra) se encuentra cada vez más insegura de su vocación de médico, así que joven doctora busca trabajo en algo que no tenga nada que ver con la medicina. Gregory Pratt (Mehki Phifer) se encuentra recuperado de las lesiones sufridas en el accidente y se reincorpora a su puesto de trabajo. Pero las recomendaciones que da a sus pacientes estan creando problemas. Al Hospital del Condado de Chicago llega un joven herido de bala con muerte cerebral. Su novia pide a los médicos que implante el hígado del joven a un amigo común. Pero la ley prohibe que se practique ningún transplante a un paciente seropositivo, y ante la insistencia de la joven, Carter convence a la doctora Corday (Alex Kingston) para que realice la operación.

Ruby Redux, un hombre de 85 años, es ingresado en el hospital muy grave, pero se niega a ser atendido. Cuando Carter intenta atenderle, Ruby se niega, y le acusa de ser el causante de la muerte de su mujer hace diez años. Por lo que el hombre no quiere que ningún médico del hospital se le acerque. Ante la gravedad de su situación, Abby consigue ganarse la confianza del paciente y le explica los riesgos de la intervención a la que va a ser sometido, a pesar de que la misma doctora discrepa de que sea la solución adecuada por el estado en el que se encuentra Ruby. El doctor Morris está decidido a ser nombrado jefe de residentes y presenta a los jefes su proyecto, sin comentárselo a nadie. El joven residente, Barnett atiende a dos mujeres que tienen heridas por haber sufrido algún tipo de agresión. El médico descubre que ya las había atendido antes por el mismo motivo y decide retenerlas hasta que alguien pueda quedarse con ellas y las cuide. Barnett consigue ponerse en contacto con una sobrina de las mujeres para que se haga cargo de las mismas.

Un gran incendio provocado por una fuerte explosión, causa numerosas víctimas. Morris asume el reto de organizar la llegada de los heridos y distribuirlos para que sean atendidos lo antes posible. Entre las víctimas descubre a una niña de apenas doce años, que se encontraba sola en su domicilio, ya que sus padres la habían dejado encerrada en la casa. La enfermera Sam es partidaria de dar cuenta a los Servicios Sociales. El doctor Bartlet decide hacerse cargo de la niña. Además de los heridos por el incendio, llega al hospital Eugene, un habitual entre los servicios de urgencia muy conocido entre los sanitarios, que no le prestan mucha atención. Sin embargo, una confesión del joven hace que Bartlett decida ingresarlo en Urgencias. La Dra. Lewis habla con Weaver y le comenta su enfado y su desilusión al saber que no ha sido nombrada profesora asociada de Medicina de Urgencias, y que ese puesto se lo han dado al Dr Carter.