Michael Ross se gana la vida bordeando los límites de la legalidad. Es un joven muy inteligente, pero las malas compañías de la universidad lo llevaron a creer que para triunfar en la vida hay que saltarse las reglas. Así, por ejemplo, vive de presentarse en nombre de otros a los exámenes de Derecho. Por azar conoce a Harvey Specter, uno de los abogados más jóvenes y brillantes de Manhattan. La inteligencia y las dotes de Michael lo deslumbrarán tanto que lo contrata a pesar de que aún no ha terminado la carrera.

Adrian Monk padece un trastorno obsesivo-compulsivo (tcc TOC) y muchísimas manías absurdas. Tiene un hermano, Ambrose, y un medio-hermano por parte de padre llamado Jack Junior. Monk era un brillante detective de homicidios que trabajaba para del departamento de policía de San Francisco (California) hasta que su esposa Trudy falleció en un atentado con coche bomba en 1997 mientras iba a comprar medicina para Ambrose. El Sr. Monk sufrió una crisis nerviosa, se quedó catatónico y no quiso salir de casa durante los tres años siguientes. Con la ayuda de la enfermera Sharona Fleming, el Sr. Monk pudo finalmente salir de casa, y empezó a ofrecer servicio de consultoría a la Policía en casos de especial dificultad. El capitán Leland Stottlemeyer y el teniente Randall Randy Disher suelen llamar al Sr. Monk cuando son incapaces de solucionar un caso. Stottlemeyer suele desesperarse a menudo por culpa de las manías del Sr. Monk, aunque respeta a su amigo y su peculiar manera de observar las pruebas y resolver los crímenes. La atención obsesiva del Sr. Monk a diminutos detalles inapreciables para los demás, le conduce a discrepar siempre de las teorías aparentemente más obvias, a encontrar patrones de conducta, encontrar conexiones entre casos y personas, etc. Mientras ayuda en casos de crímenes, continúa investigando la muerte de su mujer, el único caso que no ha sido capaz de resolver aún. A mitad de la tercera temporada, Sharona decidió volver a casarse con su ex marido, por lo que se tuvo que mudar a Nueva Jersey dejando solo al Sr. Monk. Fue entonces cuando contrató a Natalie Teeger, madre viuda de una niña de doce años que tuvo muchos trabajos antes de convertirse en la nueva ayudante del Sr. Monk. La edad de Adrian Monk no se menciona casi nunca, pero se puede calcular en unos 47 años, ya que en el episodio «El Sr. Monk va al dentista» (marzo de 2006) dice que la única vez que había estado en el dentista fue con 12, y más tarde comen

Un ex convicto recientemente liberado llamado Shadow conoce a un hombre misterioso que se hace llamar "Wednesday" y que sabe más de lo que parece sobre la vida y el pasado de Shadow.

Charlie Hudson es un policía que siempre ha querido hacer este trabajo. Cuando sabe que el perro pastor alemán Rex tiene que ser sacrificado tras la muerte del humano con el que trabajaba, decide quedárselo como compañero.