En un mundo diezmado por la peste y envuelto en una lucha elemental entre el bien y el mal, el destino de la humanidad descansa sobre los frágiles hombros de la Madre Abagail, de 108 años, y un puñado de supervivientes. Sus peores pesadillas están encarnadas en un hombre con una sonrisa letal y poderes indescriptibles: Randall Flagg, el Hombre Oscuro.

Fox Mulder y Dana Scully son dos investigadores del FBI que investigan casos sin resolución ni explicación, ya sea por razones paranormales (espíritus, criaturas extrañas, aliens...) ya porque el gobierno se ha encargado de ocultar todo tipo de pruebas. Cuando Mulder tenía doce años, su hermana pequeña fue secuestrada por unos desconocidos, aunque él cree que, en realidad, fue abducida por extraterrestres. Tras acabar sus estudios en la universidad de Oxford, ingresó en la Academia de Quantico, donde se ganó el apodo de "siniestro".

Dos hermanos siguen los pasos de su padre como cazadores, luchando contra seres sobrenaturales malvados de muchos tipos, incluidos monstruos, demonios y dioses que deambulan por la tierra.

Gracias a los esfuerzos de su padre policía, Shawn Spencer pasó su niñez desarrollando una especial atención con los detalles (y una gran aversión hacia su padre). Años después, los frecuentes consejos de Shawn a la policía lo llevaron a ser falsamente acusado de un crimen que él mismo resolvió. Ahora, Shawn no tiene más remedio que usar sus habilidades para perpetuar su historia: poderes psíquicos para la resolución de crímenes, mientras arrastra a su mejor amigo, a su padre y a la policía a lo largo del viaje.

Michael Scofield (Wentworth Miller) es un hombre desesperado en un situación desesperada. Su hermano Lincoln Burrows (Dominic Purcell), condenado a la pena capital está a la espera de ser ejecutado. A pesar de todas las evidencias, Michael cree en su inocencia, por lo que decide robar un banco para dejarse atrapar y ser encarcelado en la misma prisión que su hermano. Su objetivo: escapar juntos.

Cientos de años después, los últimos supervivientes humanos descubren el cómo enviar sus conciencias directamente a personas del siglo XXI. Estos ‘viajeros’ asumen las vidas de gente al azar, mientras trabajan en secreto en equipo para llevar a cabo misiones con el fin de salvar a la humanidad de un terrible futuro. Entre ellos se encuentran: un agente especial del FBI llamado MacLaren y el líder del equipo; Marcy, una mujer joven con discapacidad intelectual; David; Trevor, un quaterback del instituto; Carly, una madre soltera en una relación abusiva; y Philip, un estudiante universitario adicto a la heroína. Armados con solo su conocimiento de la historia y un archivo de perfiles en redes sociales, los viajeros descubren las vidas y las relaciones en s.XXI son incluso un mayor reto que sus misiones.

MacGyver tiene la habilidad para improvisar cualquier artilugio con elementos simples y de lo más variados: chicles, clips, mecheros, neumáticos, etc. y su inseparable navaja suiza multiusos. Es un agente secreto cuya arma más peligrosa es su inteligencia. Con tan sólo su mochila repleta de diversos objetos normales y corrientes, siempre es capaz de fabricar toda clase de elementos y escapar de todos los peligros que se topan en su camino, tanto en sus diversas misiones como en su vida cotidiana. Tiene parte de boyscout y otra parte de genio. Nunca usa armas de fuego y siempre evita matar a alguien.

En octubre de 1989, una lluvia de meteoritos sacude la localidad de Smallville, trayendo consigo desde el planeta Krypton a Clark Kent, que entonces tan sólo era un niño. Este especial visitante es adoptado por el matrimonio Kent, formado por Jonathan y Martha. Doce años después, Clark experimenta el primer síntoma claro de sus superpoderes al salvar a Lex Luthor cuando este se precipitaba desde un puente con su coche, lo que les convierte rápidamente en buenos amigos.

Después de un naufragio y tras haber desaparecido y dado por muerto durante cinco años, el multimillonario playboy Oliver Queen es rescatado con vida en una isla del Pacífico. De vuelta en casa en Starling City, es recibido por su familia, quienes rápidamente notan que la terrible experiencia sufrida lo ha cambiado. Por otra parte, trata de ocultar la verdad acerca de en quién se ha convertido mientras trata de enmendar los errores que cometió en el pasado. Ayudado por su fiel chofer y guardaespaldas John Diggle, crea en secreto el personaje de un justiciero encapuchado, un vigilante que lucha contra los males de la sociedad tratando de darle a su ciudad la gloria que antes tenía.

Mientras trabaja en su laboratorio una noche durante una tormenta, un rayo golpea una bandeja de productos químicos que salpica al policía científico Barry Allen con su contenido. Fruto del accidente, capaz de moverse a super-velocidad, Barry se convierte en 'Flash', un superhéroe que intentará proteger Central City de las amenazas.

La ciudad costera de Bristol Cove, conocida por su leyenda de ser el hogar de sirenas, se pone patas arriba cuando aparece una misteriosa joven y comienza a causar estragos en el pequeño pueblo pesquero para buscar a su hermana capturada que fue secuestrada a manos de los militares locales. Los biólogos marinos Ben y Maddie trabajan juntos para descubrir quién y qué llevó a esta cazadora primitiva de las profundidades del mar a la tierra.