En Piqua, Ohio, George Beard y Harold Hutchins son dos amigos de cuarto grado y vecinos de al lado que a menudo alegran a su escuela, la Escuela Primaria Jerome Horwitz, gastando bromas excesivas a los crueles profesores, especialmente al malvado director Benjamin "Benny" Krupp, lo que los pone en conflicto con él. El dúo también crea cómics sobre un superhéroe llamado Capitán Calzoncillos, un personaje que tiene superpoderes y usa ropa interior y una capa. Los venden a sus compañeros de escuela a través de una compañía de cómics llamada Treehouse Comix Inc, ubicada en su casa del árbol. Las bromas de George y Harold parecen terminar después de que manipulan un invento de inodoro, el Turbo Inodoro 2000, creado por el delator local de la escuela, el intelectual Melvin Sneedly. Esto hace que el Sr. Krupp decida separar a los chicos y destruir su amistad.

Un adulto llamado Timothy "Tim" Templeton narra una historia sobre su yo de 7 años y sus padres, Ted y Janice. Tim tiene una imaginación muy viva y es un niño único feliz y querido. Una noche, mientras sus padres lo acuestan en la cama, le preguntan cómo se sentiría acerca de tener un nuevo hermanito. Tim responde: "No, gracias", a sus padres, luego la cámara se aleja para mostrar que su mamá está, de hecho, embarazada.

Los hermanos Templeton, Tim y su hermano pequeño Boss Baby, Ted, se han convertido en adultos y se han alejado el uno del otro. Tim es ahora un padre casado que se queda en casa. Ted es un director ejecutivo de fondos de cobertura. Pero un nuevo bebé jefe con un enfoque de vanguardia y una actitud positiva está a punto de unirlos de nuevo ... e inspirar un nuevo negocio familiar.