James "Ghost" St. Patrick, un rico propietario de un club nocturno de Nueva York que lo tiene todo, que atiende a la élite de la ciudad y sueña en grande, vive una doble vida como capo de la droga.

Se trata de una actualización contemporánea de las historias de Sherlock Holmes de Sir Arthur Conan Doyle, en la que el detective vive en los Estados Unidos, concretamente en la ciudad de Nueva York. La serie está protagonizada por Jonny Lee Miller, en el papel de Holmes, y Lucy Liu, en el de Joan Watson. Holmes es un consultor de Scotland Yard caído en desgracia que abandona Londres y se instala en Brooklyn, Estados Unidos, con el fin de rehabilitarse de su adicción a las sustancias ilegales. Allí vivirá con su compañera de abstinencia, Joan Watson, una doctora con un pasado difícil que con su trabajo busca una oportunidad para ayudar a los demás. Ambos formarán un dúo que se encargará de resolver crímenes por toda la ciudad de Nueva York.3​ Holmes contará también con el apoyo del capitán de policía Thomas 'Tommy' Gregson (Aidan Quinn), un experimentado investigador que valorará la capacidad de Holmes para resolver misterios. En busca de los criminales en la ciudad más importante del mundo, Holmes y Watson aprenderán a trabajar juntos, y pronto descubrirán que se necesitan el uno al otro para superar sus problemas y también los errores de su pasado.

El ex agente del gobierno y fugitivo Raymond Reddington se entrega al FBI y se compromete a capturar criminales de una lista creada por él mismo. La única condición es que sólo trabajará con la recientemente graduada en Quantico, Elizabeth Keen.

El Dr. Jason Bull es el encantador y arrogante fundador de la exitosa firma de consultoría Corporación de Analisis de Jurado, donde él y su equipo de expertos emplean psicología, intuición humana y datos de alta tecnología para comprender a los jurados, abogados, testigos y acusados, y construir narrativas efectivas. para ayudar a sus clientes a ganar.

Maggie Bell (Missy Peregrym) y Omar Adom “OA” Zidan (Zeeko Zaki) son los agentes que día tras día se enfrentan a amenazas de terrorismo, espionaje y crimen organizado que ponen en jaque la vida en la Gran Manzana y, por extensión, de todo el país. Pero no están solos en esta labor: para resolver los casos más complejos cuentan con la ayuda del agente especial Jubal Valentine (Jeremy Sisto) y la analista Kristen Chazal (Ebonee Noel), ambos a las órdenes de la dirección de la exigente Dana Mosier (Sela Ward).

La serie se centra en John Nolan (Nathan Fillion), un hombre de 40 años que se muda a Los Ángeles para perseguir su sueño de ser oficial de policía en el LAPD. Tendrá que amoldarse al peligroso, cómico e impredecible mundo de un policía "joven" decidido a hacerse valer.