Once meses después de estrellar su coche en la casa de Cuddy, House está en prisión pagando por su delito. Sin embargo, él obtendrá la libertad condicional si logra estar fuera de problemas por cinco días, pero es presionado por una pandilla para que les consiga veinte píldoras de Vicodin antes de que salga, así como debe tratar con su compañero de celda psicópata y un interno que muestra extraños síntomas. House debe hacer todo bien antes del Viernes o no logrará salir de prisión.

l nuevo Decano de Medicina del Princeton Plainsboro libera a House de prisión para que le ayude a descubrir en solo doce horas que anda mal con los pulmones de un donador, los cuales comenzaron a fallar justo antes del transplante. House se encuentra con que todo su antiguo equipo se fue del Hospital, su oficina ahora es un despacho de Ortopedia y está reasignado en un pequeño cubículo y la única ayuda que tendrá será una tímida pero brillante residente, la Dra. Chi Park. Mientras trata de resolver el caso, House trata de reconectarse con Wilson, después de un frío reencuentro

House recibe el caso de un millonario quien colapsa repentinamente despues de hacer una gran donación a una fundación. El equipo descubre que el paciente ha estado regalando todo su dinero desde hace un tiempo, y House considera su generosidad un síntoma. Mientras tanto, la Dra. Adams, que House conoció en prisión, vuelve y él trata de que se una al equipo, así como busca el regreso de Trece, quien ha dejado la medicina para buscar su felicidad. Entre tanto, Adams y Park tienen problemas para llevarse bien luego de conocerse.

Un CEO (Michael Nouri) cae misteriosamente enfermo pocos días antes de que firme un contrato que trasladara su compañía todo el trabajo afuerza a China. House tratará de hacer una transacción de negocio turbio con su paciente rico, pero cuando empeora el estado del paciente, el equipo debe trabajar día y noche para salvar su vida. Mientras tanto, Park se prepara para su audiencia con la Comisión Disciplinaria presidida por Foreman , y Adams viendo la visión de la empresa de negocio de su paciente revela sus sentimientos más profundos acerca de la lealtad.

Un hombre (Jamie Bamber) muy respetado en su comunidad se derrumba de repente, y en el proceso de diagnóstico de sus síntomas, el equipo descubre que el paciente ha estado ocultando secretos oscuros y deshonestos sobre su vida personal y profesional. Pero cuando el paciente confiesa abiertamente sus fechorías a su familia y la comunidad, que compromete sus posibilidades de recibir el tratamiento médico adecuado. Mientras tanto, House se detendrá ante nada para manipular a Taub a tomar una prueba de ADN para probar que él es el padre de sus dos hijas de 6 meses

Un adolescente tratando de seguir los pasos de su difunto padre como artista en pleno acto le ocurre una parálisis parcial. El equipo indaga en la historia del presunto difunto padre al necesitar un donante de médula osea. Entre tanto House busca formas creativas para eliminar el monitor de su tobillo para que pueda asistir a un combate de boxeo en Atlantic City. La historia paralela en las horas de clínica se trata a un paciente que está convencido de que sufre de diabetes. Por otra parte, Taub se enfrenta a una difícil decisión cuando su ex esposa Rachel le dice que quiere cruzar todo el país con su hija pequeña y su pareja, dejando de lado su posible relación paternal con la niña.

El equipo recibe el caso de Iris, una chica adolescente, que sufre de anafilaxis repentinas, sin tener ninguna alergia y que ningún médico puede explicar, sin embargo, House se interesa más en el caso de la misteriosa muerte de Drew, un niño de 4 años, cuyos riñones y pulmones colapsaron causándole la muerte, sin que el niño haya mostrado otros síntomas previamente, y que nunca fue diagnosticado correctamente, por lo que la enfermedad subyacente no fue descubierta. A pesar de que la muerte del niño ocurrió hace cinco años, House se obsesiona por conseguir el diagnóstico, poniendo en riesgo su libertad condicional; mientras que su paciente adolescente parece tener oscuros secretos que puede llevar al equipo a la respuesta que buscan.

Un fiscal sufre de lo que él cree que es un paro cardíaco durante un interrogatorio en el estrado de los testigos. El diagnóstico preliminar del equipo es hiper-ansiedad, pero cuando Adams y Park investigan en la casa del paciente encuentran un arsenal escondido de armas de fuego,y descubren un trastorno psicológico más alarmante y profundamente arriesgada. Además, Wilson se obsesiona con demostrar que House está escondiendo algo como "una arma" en su casa, Park poco a poco sale de su caparazón social y la falta de relaciones amorosas de Foreman consigue el interés de Taub y Chase

Un paciente con Alzheimer visita el Princeton Plainsboro, como parte de un ensayo de drogas del hospital , pero cuando inexplicablemente sufre de vómitos violentos y un carácter cada vez más explosivo, el equipo comienza a desentrañar un conflicto más profundo en el matrimonio entre el paciente y su esposa obediente. Mientras tanto, House y Foreman tienen unos enfrentamientos, y Wilson trata a un paciente que afirma estar en un matrimonio casto.

El equipo trata a una joven menor de edad (Bridgit Mendler, pero cuando sus sintomas empeoran y que necesita una cirugia invasiva pero requiere el consentimiento de un adulto, House y Adams discuten sobre si deben informarle a Servicios Sociales. La paciente confiesa que huyo de su casa después de tener un conflicto acerca de quien se haria cargo de su madre ya que es una adicta en rehabilitación. Pero cuando su madre aparece en su cama, se revela una relación más compleja y la madre de la paciente debe dejar su pasado a lado y tomar la mejor decisión para su hija. Mientras tanto, Taub pasa un dificil momento tras no poder conectarse con sus dos hijas y House amenaza con tratar de aprovecharse de la relación de Foreman con una mujer casada(Yaya DaCosta).

Cuando en un incidente violento con un paciente se obtiene graves consecuencias para un miembro del personal, House y el equipo se encuentran en revisión por el Dr. Walter Cofield (Jeffrey Wright), antiguo mentor de Foreman y actual jefe de Neurologia. Como a House y a cada integrante del equipo contara los detalles del incidente dramatico y potencialmente mortal, Cofield debe ser poco convencional en la colaboración de equipo en contra sus habilidades de salvar vidas.

La cercana esperiencia a la muerte que sufrió Chase lo hace cuestionarse si debe volver a trabajar en el equipo de House, Forman lo convence de que vuelva a trabajar al hospital, pero lo hace en la clínica, toma el caso de un monja (Julie Mond) a punto de hacer sus votos, cuando ella empieza a vomitar y a presentar sisntomas neurológicos. Chase se acuesta con ella y cuando amanecen el la debe llevar al hospital de inmediato, y practicarle cirujia. Adams y Taub cuestionan si Chase debe realizar la cirujia, debido a que su objetividad esta compometida. Chase regresa al equipo de House.

Dominika,la mujer que se casó con House para conseguir una tarjeta verde (green-card) volverá con el fin de demostrar a las autoridades que en realidad están casados. Esto a su vez dará lugar a un que ambos se sometan a un curso intensivo en el cual ambos aprenderán un poco sobre el amor y el matrimonio.

Un hombre ciego independiente es ingresado en el hospital después de sufrir alucinaciones auditivas, y pronto empieza a toser sangre. Sin embargo, su tratamiento podría dejarlo más discapacitado que antes. Mientras tanto, la madre de House lo sorprende en el Princeton Plainsboro para hablarle acerca de una nueva relación.

Un veterano del ejército acusado de traición a la patria es llevado al hospital para recibir tratamiento, pero se niega a cooperar a menos que le den a él y a su hermano, información sobre su padre. Mientras tanto, Adams pide a Wilson y sus compañeros de equipo ayuda cuando sospecha que House está ocultando una enfermedad.

House y el equipo toman el caso de un joven de 22 años de edad, jugador de la liga menor de hockey que se derrumbó en una pista sobre el hielo tosiendo sangre. Mientras tanto, House deja caer una bomba sobre Wilson y “Chase” mientras ofrece ayudar “Park” a cambiar su sistema de vida.

House y el equipo toman el caso de un joven que llora sangre.

Mientras que equipo trata a un niño que sueña que está siendo asfixiado y no puede respirar de verdad, los médicos consideran el significado de los sueños. Mientras tanto, Dominika se entera de un secreto acerca de House.

El equipo trata a Emily, una niña de seis años con múltiples problemas de salud. Los médicos se ven obligados a trabajar con Elisabeth Lawson, madre de la pequeña y doctora de profesión con un extenso conocimiento sobre la compleja situación de su hija. Los facultativos del Princeton Plainsboro deben hacer frente también a las continuas desavenencias entre los padres de Emiliy, que mantienen puntos de vista contrapuestos sobre cómo afrontar sus problemas de salud. Cuando acuden al domicilio familiar en busca de pistas que puedan aportar más información sobre la enfermedad de la menor, los médicos temen que la perseverancia de la madre en curar a su hija sea lo que la está matando. Mientras, House y Wilson deciden tomarse unas pequeñas vacaciones.

Un médico forense llega a cuidado del equipo de House, el cual dice que sólo quiere ser tratado por él. Wilson sufre de cancer, a lo que lo lleva comportarse de forma temeraria y despreocupada, con lo que se lleva a House fuera del estado a pasar tres días antes de hacerse una tomografía para saber si su tumor se ha reducido y por ende operable. El médico forense,empieza a tener problemas y no saben decirle que House se ha ido, por tanto Chase toma el mando, pero en uno de sus diagnósticos se equivoca y es "apartado" del caso por petición del paciente. Finalmente Chase da con el problema del paciente y lo salva, pero éste dimite, dejando su puesto como médico del Priston y House que está en el hospital haciéndole una tomografía a Wilson, mientras espera los resultados, Chase entra y le dice que se va, House no se lo impide. Al final cuando los resultados de la prueba han finalizado, House se queda sorprendido ante lo que muestran. (No se sabe hasta el próximo episodio si Wilson se puede curar o no)

Un animador, se admite con mareos y hemorragias nasales, pero el equipo pronto descubre que él escucha la voz de su hermano muerto, mientras intentan decidir cuál de sus síntomas son de naturaleza psicológica. Mientras tanto, House y Wilson lidian con el hecho de que el tratamiento contra el cáncer falló, Wilson decide dejar el tratamiento y morir con dignidad, las bromas de House amenazan el tiempo que les queda juntos.

Un Paciente de House, un compañero drogadicto, le obliga a mirar hacia atrás en su propia vida, él debe decidir qué va a pasar en el futuro y hacer frente a sus luchas personales.