El final del verano se acerca, y las consecuencias de los acontecimientos ocurridos el último año empiezan a aparecer. Para empezar, Serena y Blair están en París recomponiendo su amistad, mientras Dan hace frente a Georgina y su bebé. Nate conoce a Juliet, una joven que trabaja para Eleanor Waldorf.

Tras encontrar a Chuck, Serena intenta convencerle para que no entierre a Chuck Bass. Mientras, Blair va a tener por fin su cita de cuento con Louis. En el Upper East Side Nate está preocupado porque está enamorado de Serena, pero sabe que Dan también. Por eso Juliet se ofrece a ayudarle y hacer que Serena vuelva con él.

Como Lily espera las consecuencias de su decisión, William van der Woodsen, CECE y la hermana de Lily, Carol, vienen a la ciudad a su apoyo y formar parte de una sesión de fotos para Taschen sobre "derechos modernos" en que la familia va a participar. Sin saberlo Carol, que siempre ha optado por mantener a su hija, Charlie, lejos del Upper East Side, ésta la sigue a Nueva York para reunirse con Serena y el resto de la familia. Mientras tanto, Blair tiene una epifanía sobre su futuro, y se enfrenta al conocimiento de quien está destinado a estar con ella.

Serena le pide a Charlie que averigüe por qué Dan y Blair pasan tanto tiempo juntos. Raina decide buscar a su madre.

Los sueños de Blair parecen hacerse realidad, pero Serena amenaza con poner en peligro todo y sacar a relucir el pasado de Blair. Charlie se hace amigo de Vanessa, quien puede o no tener una agenda oculta. Nate se debate entre su relación con Raina y una verdad que debe mantener oculta por lealtad a Chuck.

Charlie está empezando a sentirse como un pez fuera del agua con Serena y sus amigos, y las complicaciones aumentan cuando es invitado a asistir a la Constance Billard, para una recaudación de fondos de antiguos alumnos. En el camino de ‘felices para siempre‘, Blair se encuentra dividida entre el hombre de su vida y Jack Bass; su vuelta al Upper East Side pone en marcha una cadena de eventos que podrían terminar destruyendo a Chuck y a los más cercanos a él.

En el final de la temporada, Georgina Sparks vuelve, Airborne Toxic Event ofrece un concierto y aparece Cecily Von Ziegesar, además de algunos momentos de tensión.

En el estreno de la quinta temporada, Serena está encantada con su nuevo trabajo en Hollywood, pero da un paso en falso cuando trata de impresionar a su jefe. Chuck y Nate llegan a Los Angeles, la última parada de su viaje alrededor del mundo, para unirse a Serena en una glamurosa fiesta de Hollywood Hills, donde Nate conoce a una madura y explosiva mujer. Mientras tanto, Blair y Louis regresan de Mónaco y comenzan a planear su boda real, pero cuando Louis se niega a enfrentarse a su familia y apoyar las decisiones de Blair, su relación empieza a debilitarse. Además, una revista tiene la intención de publicar un extracto del libro de Dan, sin su consentimiento.

Nate vuelve a conectar inesperadamente con Diana, que le ofrece una emocionante oportunidad. Serena fuerza a Charlie a decidir qué mundo quiere abrazar. Dan trata de localizar a Chuck para detener la publicación de su libro, pero descubre que es Chuck el que necesita ayuda. La futura cuñada de Blair, Beatrice, llega desde Mónaco, pero sus motivos con Blair pueden ser algo más que para conocerse.

Nate debe decidir si traspasar la línea moral de la solicitud de Diana. Dan ha descubierto quién está publicando su libro, y busca ayuda para detenerlo, pero termina en el punto de mira de todos modos. Chuck ayuda a Dan a aceptar su destino, del mismo modo que Dan sigue intentando ayudar a Chuck a romper su bloqueo emocional. Por su parte, Serena y Charlie regresan al Upper East Side de California.

Dan reúne a todos sus amistades y familiares para develarles la gran noticia: Él es el autor del polémico libro Inside. A pesar de que en un comienzo nadie le presta demasiada atención, al final el libro acaba convirtiéndose en un problema para todos. Por un lado, Serena empieza a tener problemas con el libro ya que la describe como la antigua Serena: Caprichosa, inmadura, fiestera… y dispuesta a tener sexo con cualquiera. Por otro lado, Nate desconoce que en el libro su personaje es fusionado con el de Eric, quedando como un joven gay con parientes políticos. Chuck es el único al que realmente se le describe tal y como es, sin embargo parece no afectarle en absoluto, lo que se desmiente cuando le confiesa a Lily que está harto de ser visto como el malo de la película al que a nadie le importa si está vivo o muerto. Por último Blair descubre que Dan había escrito que ambos tuvieron relaciones sexuales, lo que le hace discutir con Louis. Así pues, Dan acaba puesto en contra de todos, incluso de su padre que se siente decepcionado por la forma en la que se ve retratado. Mientras tanto, Diana descubre que Ivy y Charlie son la misma persona y obliga a ésta a trabajar para ella. Además, la jefa de Serena le encarga obtener los derechos para la película del libro "Inside", dándole tan sólo una semana.

En medio de la celebración de Yom Kippur con sus familiares, Blair y Louis se encuentran de repente en una lucha de poder con la familia de Louis. Por otro lado, el jefe de Serena le pone a esta en la incómoda situación de tener que elegir entre su trabajo y su relación con Dan. Diana, por su parte, se prepara para debutar en el New York Spector, pero una desafortunada sorpresa en el último minuto retrasa el lanzamiento.

Blair hace competir a todos sus ex subordinados y a Charlie con la vista puesta en conseguir el preciado puesto de dama de honor en su próxima boda real. Nate, por su parte, está cansado de mantener su relación con Diana en secreto, por lo que decide utilizar a Charlie para poner celosa a Diana. Entretanto, el jefe de Serena está dispuesto a adquirir los derechos cinematográficos de la novela de Dan, lo que obligará a Serena a poner a un lado sus sentimientos sobre Dan y el libro si quiere poder cerrar el trato con éxito.

Serena está trabajando a conciencia en preparar una despedida de soltera de ensueño para Blair, sin embargo, para conseguir mantener la sorpresa sobre ciertos detalles, Serena siembra algunas informaciones falsas. Chuck y Dan deciden, por su parte, pasar el día juntos para distraerse y dejar de pensar en el hecho de que no han sido invitados a la despedida de Blair.

Lily introduce oficialmente a Charlie en la sociedad neoyorkina al mismo tiempo que Max, su ex-novio, pone una serie de trabas en su futuro como princesa del Upper East Side. Dan, por su parte, decide que puede ser el momento idóneo para decirle a Blair la verdad sobre sus sentimientos hacia ella.

A través de una serie de emotivos flashback, Blair revela a Serena lo que realmente sucedió después de su trágico accidente de coche con Chuck. Entretanto, Nate descubre cierta información sobre el accidente que sugiere la posibilidad de que haya existido

El esperado episodio número 100 se abre con una secuencia musical onírica protagonizada por Serena, Blair y todos los hombres de sus vidas. Además, mientras Chuck asume la realidad de que Blair está a punto de caminar por el pasillo de la iglesia junto el príncipe Louis, el regreso de Georgina Sparks puede transformar el amorío real en un desastre real.

Blair se esfuerza por decidir sobre su futuro y Serena se hace responsable de un incidente que tuvo con la Reina Cotilla para proteger a alguien a quien quiere.