Shaun Murphy, un joven cirujano con autismo y síndrome del sabio, tuvo una infancia problemática. Pero Murphy decide trasladarse a una pequeña ciudad para unirse al prestigioso departamento de cirugía en San José St. Bonaventure Hospital.

Mezclando el mundo real y los cuentos de hadas, se cuenta la historia de Emma Swan, una mujer cuya vida cambia cuando su hijo, al que había dado en adopción diez años antes, la encuentra. Él cree que su madre pertenece a un mundo irreal y que es la hija de Blancanieves.

Después de un naufragio y tras haber desaparecido y dado por muerto durante cinco años, el multimillonario playboy Oliver Queen es rescatado con vida en una isla del Pacífico. De vuelta en casa en Starling City, es recibido por su familia, quienes rápidamente notan que la terrible experiencia sufrida lo ha cambiado. Por otra parte, trata de ocultar la verdad acerca de en quién se ha convertido mientras trata de enmendar los errores que cometió en el pasado. Ayudado por su fiel chofer y guardaespaldas John Diggle, crea en secreto el personaje de un justiciero encapuchado, un vigilante que lucha contra los males de la sociedad tratando de darle a su ciudad la gloria que antes tenía.

Mientras trabaja en su laboratorio una noche durante una tormenta, un rayo golpea una bandeja de productos químicos que salpica al policía científico Barry Allen con su contenido. Fruto del accidente, capaz de moverse a super-velocidad, Barry se convierte en 'Flash', un superhéroe que intentará proteger Central City de las amenazas.

Mientras navegan por las turbulentas aguas del romance, la escuela y la familia, Archie y su pandilla se enredan en los oscuros misterios de Riverdale.

Como prima de Superman, Kara Danvers, también conocida como Supergirl, equilibra su trabajo como reportera de CatCo Worldwide Media con su trabajo para el Departamento de Operaciones Extranormales, una organización gubernamental súper secreta cuya misión es mantener National City y el Tierra: a salvo de amenazas siniestras.