Esta producción comienza cuando Jimmy Shive-Overly, un egocéntrico y desconsiderado escritor inglés en horas bajas, sale de la boda de su ex-novia después de haber tomado fotos de su pene con todas las cámaras desechables que había por las mesas del convite. Al mismo tiempo, Gretchen Cutler, una cínica y autodestructiva relaciones públicas, también se ha escapado de la boda tras haber robado una cara licuadora del montón de regalos de boda que había en un rincón del banquete. Se encuentran y, a pesar de tener en común muy pocas cosas, rápidamente hacen buenas migas. Al final, acaban formando una de las extrañas parejas más interesantes de la televisión.

Jessica "Jess" Christopher Day es una joven profesora de escuela secundaria en Los Ángeles. Un día Jess regresa a su casa y descubre a su novio engañandola. Jess lo abandona inmediatamente, y comienza la búsqueda de un nuevo lugar para vivir. Al ver un anuncio donde buscan un nuevo compañero de cuarto, se muda a un apartamento con tres hombres que afectarán directamente a su nueva vida.