Trece años después de graduarse de la educación secundaria en Estados Unidos, Jim Levenstein, Chris "Oz" Ostreicher, Kevin Myers, Paul Finch y Steve Stifler están bien establecidos en sus vidas y carreras. Jim vive en el área de Chicago y sigue casado con Michelle, y ahora tiene un hijo de dos años, Evan. Oz es un comentarista deportivo de la NFL que vive en Los Ángeles con su novia supermodelo Mia. Kevin está casado con Ellie y trabaja desde casa como arquitecto. Finch les cuenta a sus amigos que ha estado viajando por el mundo y aún busca a su verdadero amor. Stifler trabaja como temporero en una firma de inversiones, donde es víctima de humillantes abusos verbales por parte de su empleador.

Después de obtener una orden de restricción de Randal Graves (de "Clerks") por el comercio ilegal de drogas fuera de la tienda Quick Stop, Jay y Silent Bob descubren a través de Brodie Bruce (de "Mallrats") que "Bluntman and Chronic", el cómic basado en sus semejanzas, ha sido adaptado en una película en producción por Miramax Films. En respuesta, los dos visitan a Holden McNeil (de "Chasing Amy"), el co-escritor de "Bluntman and Chronic", y exigen regalías por la película. Sin embargo, Holden les dice a Jay y Silent Bob que vendió su parte de los derechos creativos y de publicación del cómic a su antiguo amigo Banky Edwards. Al enterarse de la película, así como de la reacción negativa que ha recibido hasta ahora en Internet, los dos emprenden una búsqueda hacia Hollywood para evitar que la película se realice y manche su imagen, o al menos recibir el dinero de las regalías que se les debe.

¡Jim, Oz, Kevin y Stifler están de vuelta, y más cachondos que nunca! Después de su primer año de universidad, se reúnen y alquilan una casa en la playa para el verano.

Jay y Silent Bob se embarcan en una misión a través del país para evitar que Hollywood reinicie la película basada en sus contrapartes de cómics Bluntman y Chronic.