Toby Fleishman es un médico de 41 años recientemente divorciado que se sumerge en el mundo de las citas de Tinder con un éxito que nunca tuvo en su juventud antes de casarse hacia el final de la escuela de medicina. Pero justo cuando está a punto de tener un buen comienzo en el 'mercado libre', su ex esposa Rachel desaparece, dejando a Toby con Hannah, de 11 años, y Solly, de 9, sin saber dónde está. o si alguna vez volverá. Ahora, la atención de Toby es demandada simultáneamente por la paternidad, el regreso de sus viejos amigos Libby y Seth, y una posible y esperada promoción en su hospital, sin mencionar a todas las mujeres que vale la pena perseguir en Manhattan. Se da cuenta de que nunca podrá averiguar qué le pasó a Rachel.

John Reese, un ex-agente de la CIA que resolvía las misiones más peligrosas, se ha dado a la bebida y vive como un vagabundo. El señor Finch, un filántropo millonario muy peculiar, le ofrece trabajo con el fin de crear una sociedad muy beneficiosa moralmente para ambos. Pone a disposición de Reese un mecanismo capaz de predecir los delitos, lo que le permitirá arrestar a los delincuentes y proteger a los ciudadanos.

Se trata de una actualización contemporánea de las historias de Sherlock Holmes de Sir Arthur Conan Doyle, en la que el detective vive en los Estados Unidos, concretamente en la ciudad de Nueva York. La serie está protagonizada por Jonny Lee Miller, en el papel de Holmes, y Lucy Liu, en el de Joan Watson. Holmes es un consultor de Scotland Yard caído en desgracia que abandona Londres y se instala en Brooklyn, Estados Unidos, con el fin de rehabilitarse de su adicción a las sustancias ilegales. Allí vivirá con su compañera de abstinencia, Joan Watson, una doctora con un pasado difícil que con su trabajo busca una oportunidad para ayudar a los demás. Ambos formarán un dúo que se encargará de resolver crímenes por toda la ciudad de Nueva York.3​ Holmes contará también con el apoyo del capitán de policía Thomas 'Tommy' Gregson (Aidan Quinn), un experimentado investigador que valorará la capacidad de Holmes para resolver misterios. En busca de los criminales en la ciudad más importante del mundo, Holmes y Watson aprenderán a trabajar juntos, y pronto descubrirán que se necesitan el uno al otro para superar sus problemas y también los errores de su pasado.

El ex agente del gobierno y fugitivo Raymond Reddington se entrega al FBI y se compromete a capturar criminales de una lista creada por él mismo. La única condición es que sólo trabajará con la recientemente graduada en Quantico, Elizabeth Keen.