Sabrina Spellman es una bella adolescente de 16 años que vive en Westbridge, Boston, Massachussets con sus dos tías, Hilda y Zelda Spellman, y su gato hablador Salem. La vida de Sabrina transcurre de un modo normal como cualquier adolescente de su edad hasta el momento en el que cumple exactamente los 16 años y sus tías le revelan el gran secreto de la familia: son brujas, incluida ella. A partir de ese instante Sabrina empezará a reconocer sus poderes y aprenderá a usarlos, y que su armario en apariencia es en realidad un portal para viajar al llamado “Otro Reino” un lugar donde habitan los brujos y brujas. Sabrina tendrá que llevar una vida paralela para evitar que sus amigos se enteren de su gran secreto. Cada episodio tiene una moraleja y hace aprender a la protagonista que tiene que hacer las cosas correctas y a no entrometer su magia en la vida de los mortales.

La serie trata la historia de la familia Camden, la familia de un pastor Protestante de la ciudad ficticia de Glenoak, ubicada en California. Los personajes principales son el Reverendo Eric Camden (Stephen Collins), su esposa Annie (Catherine Hicks), y sus 7 hijos (todos sus nombres derivados de personajes bíblicos, Matt (Barry Watson), Mary (Jessica Biel), Lucy (Beverley Mitchell), Simon (David Gallagher), Ruthie (Mackenzie Rosman) y los gemelos, Sam (Nikolas Brino) y David (Lorenzo Brino). Originalmente la familia estaba compuesta por 7 integrantes (los dos padres, más cinco hijos), hasta el capítulo 14 de la tercera temporada, titulado "Alabadas sean las mujeres" ("In Praise of Women"), cuando Annie da a luz a los gemelos Sam y David, aumentando así el número a 9 integrantes familiares más el perro que tienen como mascota de nombre Happy. Cuatro de los niños Camden (Matt, Mary, Lucy y Simon) se van de casa a lo largo de la serie. Simon se muda a un apartamento y luego ingresa a la universidad, Mary se muda a vivir con sus abuelos, y Matt se casó y desarrolla su carrera como médico lejos de la familia. A pesar de la ausencia alternada de estos tres personajes en la casa Camden durante el programa, esta siempre llena. Cuando Lucy se casó, se mudó junto a su esposo a un apartamento-garaje donde comenzó a formar su familia, pero luego se mudó a una casa vecina junto a su esposo Kevin (George Stults) y su hija Savannah. Ruthie dejó la casa durante un corto tiempo en la última temporada para viajar a Escocia.