Ambientada en la ciudad de "Nueva Nueva York" en el año 3000, la serie comienza con Philip J. Fry, un joven repartidor de pizza neoyorquino fracasado y desmotivado que es criogénicamente congelado por accidente la Nochevieja de 1999. Mil años después es descongelado, encontrándose en Nueva Nueva York el 31 de diciembre de 2999. El intento de Fry por escapar de la entonces obligatoria asignación laboral como repartidor termina cuando es contratado en Planet Express, una pequeña compañía de mensajería intergaláctica propiedad de su sobrino lejano, como repartidor. La serie trata sobre las aventuras de Fry y sus colegas cuando viajan por el universo haciendo repartos para Planet Express.

Para evitar la destrucción de la Tierra, Craig, un ángel de bajo nivel responsable de manejar todas las oraciones de la humanidad, y el compañero ángel Eliza deben responder a una oración aparentemente imposible: ayudar a dos humanos, Laura y Sam, a enamorarse.

Dos mujeres jóvenes que trabajan como camareras en un restaurante entablan una amistad poco probable con la esperanza de lanzar un negocio exitoso.