Unidos por la muerte de su padre, hermanos separados con poderes extraordinarios descubren secretos familiares impactantes y una amenaza inminente para la humanidad.

La serie sigue a Charlie, quien tiene una habilidad extraordinaria para determinar cuándo alguien está mintiendo. Ella sale a la carretera con su Plymouth Barracuda y en cada parada se encuentra con un nuevo elenco de personajes y extraños crímenes que no puede evitar resolver.

Un investigador cínico que ha hecho una profesión de interpretación de expresiones faciales y lenguaje corporal para determinar si alguien está diciendo la verdad dirige una firma de consultoría que incluye una psicóloga clínica perceptiva y optimista sobre la que alberga un enamoramiento secreto, un ex examinador de la TSA que puede detectar contrabandistas y un joven incapaz de decir una mentira. Juntos, ayudan a resolver misterios para la policía y el FBI, así como para sus clientes privados.

Una devota joven descubre que, por error, ha sido inseminada artificialmente. Cuando Jane Villanueva era una niña, su abuela le dejó claras dos cosas: las telenovelas son la mejor forma de entretenimiento y perder la virginidad es lo peor que le puede ocurrir a una mujer. A sus 23 años y en pleno Miami, Jane es una chica responsable y piadosa, emocionada con crear un futuro junto a un novio perfecto con el que, por supuesto, no mantiene relaciones. Pero todos sus planes se van al traste cuando es inseminada accidentalmente por el despiste de una ginecóloga que pasa una mala racha. Paradojas del destino, el esperma pertenece a Rafael, un antiguo amor platónico de Jane, ahora casado con una retorcida mujer y dueño del hotel donde ella trabaja. Jane se ve obligada entonces a cambiar radicalmente de perspectiva: ahora su vida es la mejor telenovela y ella es la protagonista.

La joven Jane Doe aparece desnuda, con el cuerpo totalmente tatuado y sin recuerdos de su pasado, dentro de una bolsa de viaje abandonada en plena plaza de Times Square. El caso llama la atención del FBI, que pronto descubre que los misteriosos tatuajes que recorren su anatomía son una especie de mapa para evitar una conspiración criminal que amenaza la seguridad del país.