Greg Heffley está destinado a triunfar, pero tiene que sobrevivir a la más temible experiencia de su vida: ¡el cole! Va a verse rodeado de tarados pecosos, matones de barrio, ¡y una loncha de queso rancio infestada de piojos nucleares!

La familia Heffley asiste a una fiesta en la piscina comunitaria, donde conocen a Lenwood Heath, un antiguo amigo problemático de Rodrick que ahora es un estudiante modelo después de haber asistido a una escuela preparatoria conocida como Spag Union. El padre de Greg, Frank, piensa en inscribir a Greg allí. Las vacaciones de verano de Greg comienzan mal: Frank prohíbe los videojuegos enojado por la pereza de Greg, y su madre Susan organiza un club de lectura para todos los chicos del vecindario, pero ella no considera sus libros como literatura real, lo que hace que los chicos no regresen al día siguiente. Frank también se está poniendo celoso de los hijos atléticos de los vecinos, y después de la prohibición de los videojuegos, Susan obliga a Frank y a Greg a pasar tiempo juntos: sus actividades de unión terminan en desastre.

Un año después de Diario de Greg: Días de perros (la película), mientras están en el restaurante familiar Corny's, la familia Heffley -compuesta por Greg Heffley, Rodrick, Frank, Susan y Manny- planea hacer un viaje por carretera a través de Estados Unidos para asistir al cumpleaños número 90 de Meemaw. Sin embargo, después de que Greg y Rowley rescatan a su hermano menor Manny, quien quedó atrapado dentro de un tubo en el área de juegos, Greg termina en una piscina de pelotas con un pañal pegado en su mano, asustándolo. Posteriormente, se vuelve famoso después de que las personas a su alrededor lo graban y publican el video en internet, lo que lleva a que Greg sea apodado como "Diaper Hands", lo cual lo devastará.