El Presidente demócrata Josiah Bartlet, lidera una de las naciones más poderosas del mundo con la devoción y la convicción de creer fervientemente en que lo que hace es lo mejor para su país. La serie se desarrolla, fundamentalmente, en los pasillos, despachos y salas de la Casa Blanca, mostrándonos los entresijos del febril trabajo que allí tiene lugar y los problemas diarios a los que se han de enfrentar. Es en esta atmósfera de conflicto donde el equipo de la Casa Blanca va a tener que esforzarse hasta límites insospechados para seguir defendiendo su credibilidad de cara a las reelecciones y a los Estados Unidos de amenazas externas.

Narra la vida de los miembros de una peculiar familia de Los Ángeles que posee una empresa funeraria. El día de Nochebuena, cuando Nathaniel Fisher esperaba la llegada de su hijo Nate, muere en un accidente de coche. Su hermano David, un gay que no ha salido del armario, dirige el negocio familiar junto a su dominante madre Ruth, mientras que su hermana Claire es una problemática adolescente que consume drogas. La única persona aparentemente normal de la vida de Nate es Brenda, una apasionada mujer a la que conoce en un avión. Lo malo es que la familia de Brenda es aún más desequilibrada que la de Nate.

La vida de Nancy gira en torno a sus dos hijos, Shane, un excéntrico y solitario niño de ocho años, y Silas, un adolescente obsesionado con el sexo. Los tres viven en Agrestic, un barrio idílico en apariencia, pero que en realidad oculta oscuros secretos tras las atildadas puertas de sus casas. Entre las confusas almas de Agrestic se encuentra la gran amiga de Nancy, Celia Hodes, la autoproclamada guardiana de los valores morales de la comunidad, preocupada por el sobrepeso de su hija de nueve años y dispuesta a espiar los movimientos de su otra hija, una promiscua chica de 15 años.

Una devota joven descubre que, por error, ha sido inseminada artificialmente. Cuando Jane Villanueva era una niña, su abuela le dejó claras dos cosas: las telenovelas son la mejor forma de entretenimiento y perder la virginidad es lo peor que le puede ocurrir a una mujer. A sus 23 años y en pleno Miami, Jane es una chica responsable y piadosa, emocionada con crear un futuro junto a un novio perfecto con el que, por supuesto, no mantiene relaciones. Pero todos sus planes se van al traste cuando es inseminada accidentalmente por el despiste de una ginecóloga que pasa una mala racha. Paradojas del destino, el esperma pertenece a Rafael, un antiguo amor platónico de Jane, ahora casado con una retorcida mujer y dueño del hotel donde ella trabaja. Jane se ve obligada entonces a cambiar radicalmente de perspectiva: ahora su vida es la mejor telenovela y ella es la protagonista.

Algunas personas nacen para ser extraordinarias. Bajo esa consigna se presenta "Héroes", una serie en la que un grupo de personas normales se ve, de un día para otro, desarrollando increíbles poderes. Así, mientras en Japón un anónimo oficinista descubre un don para teletransportarse, en Nueva York un artista se da cuenta de que es capaz de pintar el futuro o en Los Ángeles un policía puede escuchar los pensamientos. Tendrán, entonces, no sólo que aprender a conocer sus poderes y dominarlos, sino además definir su destino.