Ted (Josh Radnor) les cuenta a sus dos hijos cómo conoció a su madre y cómo fue su vida hasta que, por fin, encontró el amor verdadero. Contó para ello con la ayuda de su amigo Barney (Neil Patrick Harris), un joven algo extravagante, adicto a los somníferos y muy hábil para conocer mujeres. Cuando Ted conoce a Robin (Cobie Smulders), una impresionante joven canadiense que acaba de mudarse a Nueva York, está completamente seguro de que es amor a primera vista.

La serie sigue a dos hermanastros, Phineas y Ferb, que viven en compañía de su hermana Candace y sus padres. Ambos hermanos están insatisfechos con simplemente estar fuera de la escuela el verano entero, sin hacer nada más, por lo que se dedican a buscar una idea novedosa y excitante para disfrutar más las vacaciones. Su hermana Candace sabe de sus inusuales actividades y constantemente está tratando de llamar la atención de su madre al respecto, para que esta castigue a los niños. Estos, sin embargo, frecuentemente son cubiertos por una segunda línea de acción del programa, donde su ornitorrinco mascota llamado Perry resulta ser en realidad un agente secreto encubierto conocido simplemente como "Agente P". En su constante lucha por detener los malévolos planes del malvado Doctor Doofenshmirtz, toda traza de actividad inusal de los chicos es eliminada por mera coincidencia, antes de que Candace pueda mostrársela a su madre, por lo que siempre queda como un tonta ante ella.

La doctora Temperance Brennan (Emily Deschanel), antropóloga forense del Instituto Jeffersonian y escritora de novelas, y el agente especial del F.B.I. Seeley Booth (David Boreanaz), se unen para tratar de resolver los asesinatos en los que apenas quedan los restos óseos de los cadáveres.