Jimmy Chance de repente se hace cargo de la custodia de un bebé que no sabía que tenía y tendrá que criarlo con la ayuda de su extravagante familia, que incluye a su madre, su padre y su primo. En casa con su nueva hija, la familia Jimmy no está nada entusiasmada con la niña. Sus padres, que le tuvieron a él cuando tenían 15 años, no saben nada de ser padres y no tienen interés en intentarlo de nuevo. Y el primo sólo está preocupado en como el bebé va a afectar a su vida social. Si Jimmy tuviese coraje para pedirle una cita, podría ayudarle Sabrina, una chica a la que conoció en un supermercado. Pero Jimmy está decidido a cuidar de ese bebé, pero criarla será todo un reto para él y para su familia.

La vida de Nancy gira en torno a sus dos hijos, Shane, un excéntrico y solitario niño de ocho años, y Silas, un adolescente obsesionado con el sexo. Los tres viven en Agrestic, un barrio idílico en apariencia, pero que en realidad oculta oscuros secretos tras las atildadas puertas de sus casas. Entre las confusas almas de Agrestic se encuentra la gran amiga de Nancy, Celia Hodes, la autoproclamada guardiana de los valores morales de la comunidad, preocupada por el sobrepeso de su hija de nueve años y dispuesta a espiar los movimientos de su otra hija, una promiscua chica de 15 años.

Meredith Grey forma parte de un grupo de jóvenes doctores que, tras licenciarse en Medicina, tratarán de equilibrar sus vidas personales con un duro periodo de pruebas en el famoso Hospital Seattle Grace.

La historia de fondo de la serie está inspirada en "El cirujano". La detective de Boston, Jane Rizzoli, (Angie Harmon) estaba investigando a un asesino en serie llamado Charles Hoyt (Michael Massee) un tiempo antes del comienzo de la serie. Hoyt, quien fue expulsado de la escuela de medicina por propasarse con uno de los cadáveres, usó su vasto conocimiento médico para, sistemáticamente, torturar y matar a mujeres vulnerables. Finalmente captura a Rizzoli y la clava al suelo con escalpelos. Mientras se prepara para cortar la garganta de Rizzoli, su compañero, Vince Korsak (Bruce McGill), le dispara a Hoyt y salva la vida de Rizzoli.

El agente Phil Coulson, de la película "Los vengadores", regresa para liderar a un pequeño grupo de agentes altamente capacitados en el campo.

Han pasado tres años desde la desaparición de Alison. Spencer, Aria, Hanna y Emily ahora en la escuela secundaria, tienen un nuevo reto: los mensajes anónimos que reciben, amenazando con contar todos sus secretos.