Adrian Monk padece un trastorno obsesivo-compulsivo (tcc TOC) y muchísimas manías absurdas. Tiene un hermano, Ambrose, y un medio-hermano por parte de padre llamado Jack Junior. Monk era un brillante detective de homicidios que trabajaba para del departamento de policía de San Francisco (California) hasta que su esposa Trudy falleció en un atentado con coche bomba en 1997 mientras iba a comprar medicina para Ambrose. El Sr. Monk sufrió una crisis nerviosa, se quedó catatónico y no quiso salir de casa durante los tres años siguientes. Con la ayuda de la enfermera Sharona Fleming, el Sr. Monk pudo finalmente salir de casa, y empezó a ofrecer servicio de consultoría a la Policía en casos de especial dificultad. El capitán Leland Stottlemeyer y el teniente Randall Randy Disher suelen llamar al Sr. Monk cuando son incapaces de solucionar un caso. Stottlemeyer suele desesperarse a menudo por culpa de las manías del Sr. Monk, aunque respeta a su amigo y su peculiar manera de observar las pruebas y resolver los crímenes. La atención obsesiva del Sr. Monk a diminutos detalles inapreciables para los demás, le conduce a discrepar siempre de las teorías aparentemente más obvias, a encontrar patrones de conducta, encontrar conexiones entre casos y personas, etc. Mientras ayuda en casos de crímenes, continúa investigando la muerte de su mujer, el único caso que no ha sido capaz de resolver aún. A mitad de la tercera temporada, Sharona decidió volver a casarse con su ex marido, por lo que se tuvo que mudar a Nueva Jersey dejando solo al Sr. Monk. Fue entonces cuando contrató a Natalie Teeger, madre viuda de una niña de doce años que tuvo muchos trabajos antes de convertirse en la nueva ayudante del Sr. Monk. La edad de Adrian Monk no se menciona casi nunca, pero se puede calcular en unos 47 años, ya que en el episodio «El Sr. Monk va al dentista» (marzo de 2006) dice que la única vez que había estado en el dentista fue con 12, y más tarde comen

Emily Thorne alquila una casa en los Hamptons durante el verano, aparentemente con la única intención de disfrutar de un descanso en el popular centro turístico. Pero pronto queda claro que hay algo más en su visita. Su verdadero nombre es Amanda Clarke y su padre fue inculpado por un crimen que no cometió y enviado a prisión de por vida. Ella ha venido a los Hamptons para vengarse de las personas que lo traicionaron y lo enviaron a la cárcel.

Meredith Grey forma parte de un grupo de jóvenes doctores que, tras licenciarse en Medicina, tratarán de equilibrar sus vidas personales con un duro periodo de pruebas en el famoso Hospital Seattle Grace.

Tori Vega es una adolescente de 16 años de edad que inesperadamente entra en el instituto Hollywood Arts después de que su hermana Trina tiene un percance médico en la noche del espectáculo de talento anual de la escuela, Tori tiene que remplazarla en su actuación acompañada de su talentoso amigo André y de su banda. Hacen que aquella actuación impresione al director de la escuela y éste le ofrece la oportunidad de su vida: una invitación a estudiar en el Instituto Hollywood Arts. Desde su primer día en la escuela, Tori se siente fuera de lugar entre los alumnos de la academia, sobre todo por la desinteresada estudiante Jade con quien no se lleva muy bien. Con la ayuda de Trina, André y sus nuevos amigos; Beck, Cat, Jade (con la que establece un amistad después del capítulo cinco) y Robbie, finalmente Tori se da cuenta de que nació para el espectáculo y que dar entretenimiento a la gente no sólo la puede hacer feliz, si no que puede cambiar su vida.