Conocida por su humor negro e irreverente, la serie gira en torno a las aventuras de Peter Griffin y su disfuncional familia. Peter trabaja en una fábrica de juguetes; es irresponsable y juerguista. Lois es ama de casa y profesora de piano. Tienen tres hijos: Chris, un muchacho algo lento que lleva un artista en su interior; Megan, una adolescente con problemas de integración en la escuela; y Stewie, un bebé diabólico que sueña con conquistar el mundo. También vive con ellos Brian, un perro sumamente inteligente que se comporta como un humano.

Esta producción comienza cuando Jimmy Shive-Overly, un egocéntrico y desconsiderado escritor inglés en horas bajas, sale de la boda de su ex-novia después de haber tomado fotos de su pene con todas las cámaras desechables que había por las mesas del convite. Al mismo tiempo, Gretchen Cutler, una cínica y autodestructiva relaciones públicas, también se ha escapado de la boda tras haber robado una cara licuadora del montón de regalos de boda que había en un rincón del banquete. Se encuentran y, a pesar de tener en común muy pocas cosas, rápidamente hacen buenas migas. Al final, acaban formando una de las extrañas parejas más interesantes de la televisión.

Un equipo de agentes especiales del Servicio de Investigación Criminal de la Marina de los Estados Unidos, liderados por el agente especial Leroy Jethro Gibbs (Mark Harmon), investiga los crímenes que se cometen dentro del Cuerpo de la Marina. Entre los casos está la muerte del ayudante del maletín nuclear del presidente, una situación explosiva a bordo de un buque de guerra de la Armada y la muerte de un famoso durante un show de televisión en una base del cuerpo de marines... La serie nació como un spin-off de algunos personajes presentados previamente en la serie "JAG: Alerta roja".