El equipo enfrenta al Sindicato, una peligrosa corporación de agentes especiales muy preparados, y dispuestos a todo para establecer un nuevo orden mundial. Ethan regresa a la acción, acompañado de la enigmática agente doble británica Ilsa Faust, de quien no sabe con seguridad si colabora sinceramente con él, o está trabajando de forma oculta para el Sindicato.

En 2009, la estrella de rock británica Aldous Snow (Russell Brand) lanza un álbum y un sencillo titular, "African Child", que resulta ser un fracaso comercial y crítico. En una entrevista, la novia de Aldous, Jackie Q (Rose Byrne), declara borracha que tienen una vida aburrida. Aldous recae y termina su relación con ella. También pierde la custodia de su hijo, Naples. Mientras tanto, en Los Ángeles, Aaron Green (Jonah Hill) trabaja como cazatalentos en Pinnacle Records, una compañía discográfica. Vive con su novia, Daphne (Elisabeth Moss), que está completando una pasantía en un hospital local. Pinnacle Records está funcionando mal y el jefe de la compañía, Sergio Roma (Sean Combs), pide ideas. Aaron sugiere que Aldous toque en el Greek Theatre (Los Ángeles) en el décimo aniversario de una presentación allí en 1999.