Es el año 2200 y el sistema solar ha sido completamente colonizado. El detective Josephus Miller, nacido en el cinturón de asteroides, recibe el encargo de encontrar a una heredera que ha desaparecido, la joven Juliette Andromeda Mao. A esa causa se une James Holden, el errático capitán de un carguero de hielo que se ve involucrado en un incidente por las tensas relaciones que existen entre Marte, la Tierra y el Cinturón. Pronto descubrirán que la desaparición de la chica entraña una conspiración universal.

En la década de 1890, el inspector de policía William Murdoch utiliza técnicas forenses radicales para la época, incluidas las pruebas de huellas dactilares y de detección, y con este enfoque más científico puede resolver los casos de homicidio más resonantes de la ciudad.

El viajero en el tiempo James Cole (Aaron Stanford) viaja del año 2043 al presente para evitar la creación de un virus letal, producido por una enigmática organización conocida como "El ejército de los doce monos". Este virus, en la línea temporal original de Cole, fue la causa del deceso de 93.6 % de la población mundial. Cole es ayudado por la brillante viróloga Cassandra Railly (Amanda Schull) y por la genio de las matemáticas con problemas mentales, Jennifer Goines (Emily Hampshire).

Tom Kirkman (Kiefer Sutherland) es un miembro de rango medio del gabinete de la Casa Blanca que debe asumir el cargo de Presidente cuando un devastador ataque terrorista en Washington, durante el discurso del Estado de la Nación, acaba con la vida del anterior presidente y de sus principales sustitutos.

Covert Affairs se enfoca en una joven estudiante de la CIA, Annie Walker (Perabo), que misteriosamente es llamada a las oficinas centrales para trabajar como una operativa de campo. Walker se unió a la CIA mientras todavía se recuperaba de una relación con un misterioso ex-novio que parece ser de interés particular para sus nuevos jefes. Ella promete nunca dejarse herir nuevamente, pero eso parece ser un deseo demasiado complicado. Junto a Perabo, la serie presenta a Christopher Gorham como Auggie Anderson, un agente de inteligencia de la CIA que fue cegado durante una misión y es el guía de Annie dentro de este mundo de burocracia e intriga. La serie presenta un gran reparto secundario que incluye a Peter Gallagher (The OC), Kari Matchett (Leverage) y Anne Dudek (House).