Sydney ha despertado en Hong Kong sin tener las más remota idea de cómo ha llegado allí. Su conmoción aumenta al descubrir que ha estado desaparecida más de dos años. Todo ha cambiado. Vaughn se ha casado, Dixon es el nuevo jefe de operaciones y su Padre ha sido confinado en una remota isla bajo el control de la CIA por haber establecido contacto con Irina, la Madre de Syd y la sexta persona más buscada por el gobierno de los Estados Unidos.

Sydney Bristow (Jennifer Garner) se alía una vez más al agente Michael Vaugh (Michael Vartan) para impedir que Julian Sark (David Anders) destruya el satélite nacional de comunicaciones. La joven espía, que viajará con Eric Weiss (Greg Grunberg) a Méjico para interceptar a Sark, descubre durante las investigaciones que Julian ha conseguido las fotos de una secreta instalación, sede de una compañía científica rusa cuyo presidente es amigo del malvado Arvin Sloane (Ron Rifkin). Por otro lado, el Consejo de Seguridad Nacional (NSC) quiere hallar a la asesina de Lazarev, puesto que eso le dará más pistas sobre la Coalición. Sin embargo, sólo Sydney y su padre Jack (Victor Garber) conocen la identidad de la asesina: Sydney Bristow. No obstante, Jack está dispuesto a hacer cualquier cosa para que no la identifiquen y no se descubra la verdad.

El equipo de salvamento organizado por Jack cumple a la perfección su cometido y Sydney está a salvo. Con la nueva información conseguida, Jack y Sydney viajan al lugar marcado por las coordenadas ocultas y encuentran una caja con una desagradable sorpresa. En el intento por recuperar la memoria de Sydney, Sloan advierte de la existencia de un Doctor especializado en técnicas de recuperación de memoria. Vaughn, Jack y Sydney visitan al Doctor Brezzel (David Cronenberg), el excéntrico neurólogo profesor de Yale que puede sacar a Sydney de la oscuridad de sus últimos dos años.

Sydney (Jennifer Garner) ha conseguido acceder a sus recuerdos perdidos. Su memoria es caprichosa: Will (Bradley Cooper) y su padre Jack (Victor Garber) aparecen en ellos. Sydney sufre un problema con el cóctel de drogas usado y el doctor Brezzel (David Cronenberg) se ve obligado a sacar a Sydney de su estado. Los recuerdos recuperados conmocionan a Sydney que está decidida a contactar con Will aunque tenga que sacarle del programa de protección de testigos. Sydney viaja a Wisconsin donde Will se ha convertido en un obrero de la construcción.

El Departamento de Investigaciones especiales (DIE) irrumpe en la Agencia y se hace con la custodia del artefacto de Rambaldi. Sydney frustrada por la pérdida de competencias se va a casa pero allí alguien le dispara un dardo tranquilizante. Syd se despierta dentro de un avión en pleno vuelo, su compañero de viaje es Kendall que en realidad no es subdirector del FBI, trabaja para el DIE y sabe lo que le pasó a Sydney durante su cautiverio.