La historia comienza en el año 1867 y se centra en una doctora de Boston, Massachusetts, Michaela Quinn, "Dr. Mike". Después de la muerte de su padre, Dr. Mike decide marcharse a trabajar a Colorado Springs (Colorado) y abrir su propia consulta. Mientras intenta acostumbrarse a las grandes diferencias entre Boston y Colorado Springs, se hace amiga de Baron Sully, amigo de los indios, y de Charlotte Cooper, matrona y propietaria de una casa de huéspedes. Después de que Charlotte sea mordida por una serpiente, le pide a Michaela en su lecho de muerte que cuide de sus tres hijos, Matthew, Colleen y Brian. Al final Michaela se instala en el pueblo y se va adaptando a sus nueva vida como madre y como doctora, pese a la dificualtad que presenta ser una mujer y doctora en esa zona.

Transportada al Cuadrante Delta por una fuerza hostil que ha matado a la mitad de su tripulación, la capitana Kathryn Janeway se ve forzada a hacer un pacto con los asaltantes: la tripulación de una nave de oficiales renegados de la Federación, conocidos como Maquis. Mientras la tensión entre los Maquis y los oficiales de la Flota Estelar estalla en violentos incidentes ocasionales, la tripulación tiene que enfrentarse a peligros mayores y más mortíferos, bajo la forma de misteriosas anomalías espaciales que amenazan con destruir la nave en más de una ocasión.