El Presidente demócrata Josiah Bartlet, lidera una de las naciones más poderosas del mundo con la devoción y la convicción de creer fervientemente en que lo que hace es lo mejor para su país. La serie se desarrolla, fundamentalmente, en los pasillos, despachos y salas de la Casa Blanca, mostrándonos los entresijos del febril trabajo que allí tiene lugar y los problemas diarios a los que se han de enfrentar. Es en esta atmósfera de conflicto donde el equipo de la Casa Blanca va a tener que esforzarse hasta límites insospechados para seguir defendiendo su credibilidad de cara a las reelecciones y a los Estados Unidos de amenazas externas.

Adrian Monk padece un trastorno obsesivo-compulsivo (tcc TOC) y muchísimas manías absurdas. Tiene un hermano, Ambrose, y un medio-hermano por parte de padre llamado Jack Junior. Monk era un brillante detective de homicidios que trabajaba para del departamento de policía de San Francisco (California) hasta que su esposa Trudy falleció en un atentado con coche bomba en 1997 mientras iba a comprar medicina para Ambrose. El Sr. Monk sufrió una crisis nerviosa, se quedó catatónico y no quiso salir de casa durante los tres años siguientes. Con la ayuda de la enfermera Sharona Fleming, el Sr. Monk pudo finalmente salir de casa, y empezó a ofrecer servicio de consultoría a la Policía en casos de especial dificultad. El capitán Leland Stottlemeyer y el teniente Randall Randy Disher suelen llamar al Sr. Monk cuando son incapaces de solucionar un caso. Stottlemeyer suele desesperarse a menudo por culpa de las manías del Sr. Monk, aunque respeta a su amigo y su peculiar manera de observar las pruebas y resolver los crímenes. La atención obsesiva del Sr. Monk a diminutos detalles inapreciables para los demás, le conduce a discrepar siempre de las teorías aparentemente más obvias, a encontrar patrones de conducta, encontrar conexiones entre casos y personas, etc. Mientras ayuda en casos de crímenes, continúa investigando la muerte de su mujer, el único caso que no ha sido capaz de resolver aún. A mitad de la tercera temporada, Sharona decidió volver a casarse con su ex marido, por lo que se tuvo que mudar a Nueva Jersey dejando solo al Sr. Monk. Fue entonces cuando contrató a Natalie Teeger, madre viuda de una niña de doce años que tuvo muchos trabajos antes de convertirse en la nueva ayudante del Sr. Monk. La edad de Adrian Monk no se menciona casi nunca, pero se puede calcular en unos 47 años, ya que en el episodio «El Sr. Monk va al dentista» (marzo de 2006) dice que la única vez que había estado en el dentista fue con 12, y más tarde comen

Desde su cabaña remota en las montañas, entre los años 1978 y 1995, el matemático y terrorista Theodore Kaczynski (Paul Bettany), apodado "Unabomber", envió por carta 16 bombas a diferentes objetivos, como protesta por la sociedad moderna y la destrucción de la naturaleza. Las bombas de Kaczynski mataron a tres personas e hirieron a otras 23. El agente del FBI Jim Fitzgerald (Sam Worthington), experto criminalista y en perfiles criminales, intentará desvelar la identidad de asesino. Un manifiesto escrito por el terrorista y enviado al The New York Times será clave para ahondar en su perturbada mente a partir del lenguaje y las expresiones que utiliza.

Un equipo de agentes especiales del Servicio de Investigación Criminal de la Marina de los Estados Unidos, liderados por el agente especial Leroy Jethro Gibbs (Mark Harmon), investiga los crímenes que se cometen dentro del Cuerpo de la Marina. Entre los casos está la muerte del ayudante del maletín nuclear del presidente, una situación explosiva a bordo de un buque de guerra de la Armada y la muerte de un famoso durante un show de televisión en una base del cuerpo de marines... La serie nació como un spin-off de algunos personajes presentados previamente en la serie "JAG: Alerta roja".