Tori Vega es una adolescente de 16 años de edad que inesperadamente entra en el instituto Hollywood Arts después de que su hermana Trina tiene un percance médico en la noche del espectáculo de talento anual de la escuela, Tori tiene que remplazarla en su actuación acompañada de su talentoso amigo André y de su banda. Hacen que aquella actuación impresione al director de la escuela y éste le ofrece la oportunidad de su vida: una invitación a estudiar en el Instituto Hollywood Arts. Desde su primer día en la escuela, Tori se siente fuera de lugar entre los alumnos de la academia, sobre todo por la desinteresada estudiante Jade con quien no se lleva muy bien. Con la ayuda de Trina, André y sus nuevos amigos; Beck, Cat, Jade (con la que establece un amistad después del capítulo cinco) y Robbie, finalmente Tori se da cuenta de que nació para el espectáculo y que dar entretenimiento a la gente no sólo la puede hacer feliz, si no que puede cambiar su vida.

Por ordenes de su maestra, Carly y su mejor amiga Sam, graban a unos chicos para un show de talentos, pero su amigo Freddie las graba y lo sube a internet junto con los demás vídeos y pone en línea un vídeo de ella y Sam haciendo algunos chistes y burlándose de su maestra, lo que al público de internet le gusta y pide un próximo show, así que Carly decide crear un show por internet con sus amigos, Sam y Freddie, que muestran cosas divertidas y talentos raros.

Ted (Josh Radnor) les cuenta a sus dos hijos cómo conoció a su madre y cómo fue su vida hasta que, por fin, encontró el amor verdadero. Contó para ello con la ayuda de su amigo Barney (Neil Patrick Harris), un joven algo extravagante, adicto a los somníferos y muy hábil para conocer mujeres. Cuando Ted conoce a Robin (Cobie Smulders), una impresionante joven canadiense que acaba de mudarse a Nueva York, está completamente seguro de que es amor a primera vista.

Liz Lemon es la directora de guionistas de un programa de entretenimiento de la NBC, al borde de los 40, soltera y amante de la Guerra de las Galaxias y la comida. La estrella de su programa, The Girlie Show, es su amiga desde joven Jenna Maroney, que con la llegada de un nuevo directivo a la cadena, Jack Donaghy, se verá relegada a un segundo plano por el fichaje de una estrella cinematográfica, Tracy Jordan, auspiciado por Jack. Las disputas entre las dos estrellas por el protagonismo del programa y los celos de Jenna, la pereza del resto de guionistas del programa, los amoríos de Jack y la falta de ellos de Liz, son algunos de los motivos principales de la serie. Cada episodio es un día dentro de los entresijos de la cadena y de la vida de sus personajes, incluídos muchos cameos y apariciones episódicas de estrellas y celebridades americanas de todo tipo, como Jerry Seinfeld, Al Gore, Conan O'Brien, David Schwimmer, Jennifer Aniston y Gladys Knight, entre otros.