La serie se basa en Issa y Molly que son dos jóvenes amigas negras que viven su día a día en la ciudad con todo lo que ello implica. Se centrará así en las incómodas experiencias por las que ambas tienen que pasar, incluyendo episodios racialmente ofensivos.

Año 2020. Un virus mortal ha asolado el planeta Tierra y ha terminado con toda forma de vida. O casi. Phil Miller parece ser el único superviviente y lleva un año buscando más seres humanos que, al igual que él, hayan podido escapar de la muerte. Mientras tanto, y sin prisa alguna por dejar de estar solo, Phil disfruta de su situación aunque haya momentos en los que eche de menos el contacto humano. Su viaje le ha llevado por todo Estados Unidos, y tras varios meses de búsqueda llega a su ciudad natal, Tucson (Arizona) donde se encuentra con Carol Pilbasian. Ella es justo lo opuesto a Phil: ordenada, enérgica y chillona. El último hombre en la Tierra es una comedia de Fox protagonizada por Will Forte (30 Rock) y Kristen Schaal. Está escrita por el propio Forte y producida por Phil Lord (Infiltrados en la universidad), Chris Miller (Lego, la película) y Seth Cohen (Making Revolution).

En los años 50, el sueño de una mujer de ser científica se ve en peligro porque la sociedad dicta que las mujeres solo pertenecen al ámbito doméstico. Acepta un trabajo en un programa de cocina de televisión y se propone enseñar a las amas de casa olvidadas del país algo más que recetas.