Fox Mulder y Dana Scully son dos investigadores del FBI que investigan casos sin resolución ni explicación, ya sea por razones paranormales (espíritus, criaturas extrañas, aliens...) ya porque el gobierno se ha encargado de ocultar todo tipo de pruebas. Cuando Mulder tenía doce años, su hermana pequeña fue secuestrada por unos desconocidos, aunque él cree que, en realidad, fue abducida por extraterrestres. Tras acabar sus estudios en la universidad de Oxford, ingresó en la Academia de Quantico, donde se ganó el apodo de "siniestro".

Liz Lemon es la directora de guionistas de un programa de entretenimiento de la NBC, al borde de los 40, soltera y amante de la Guerra de las Galaxias y la comida. La estrella de su programa, The Girlie Show, es su amiga desde joven Jenna Maroney, que con la llegada de un nuevo directivo a la cadena, Jack Donaghy, se verá relegada a un segundo plano por el fichaje de una estrella cinematográfica, Tracy Jordan, auspiciado por Jack. Las disputas entre las dos estrellas por el protagonismo del programa y los celos de Jenna, la pereza del resto de guionistas del programa, los amoríos de Jack y la falta de ellos de Liz, son algunos de los motivos principales de la serie. Cada episodio es un día dentro de los entresijos de la cadena y de la vida de sus personajes, incluídos muchos cameos y apariciones episódicas de estrellas y celebridades americanas de todo tipo, como Jerry Seinfeld, Al Gore, Conan O'Brien, David Schwimmer, Jennifer Aniston y Gladys Knight, entre otros.

Un equipo de agentes especiales del Servicio de Investigación Criminal de la Marina de los Estados Unidos, liderados por el agente especial Leroy Jethro Gibbs (Mark Harmon), investiga los crímenes que se cometen dentro del Cuerpo de la Marina. Entre los casos está la muerte del ayudante del maletín nuclear del presidente, una situación explosiva a bordo de un buque de guerra de la Armada y la muerte de un famoso durante un show de televisión en una base del cuerpo de marines... La serie nació como un spin-off de algunos personajes presentados previamente en la serie "JAG: Alerta roja".