Tres hombres y tres mujeres jóvenes son mejores amigos y viven en el mismo conjunto de apartamentos, ellos enfrentan la vida y el amor en la ciudad de Nueva York. Ellos meten sus narices en los asuntos personales de otros y a veces intercambian novios o novias, lo que algunas veces genera situaciones que las personas comunes nunca experimenten, especialmente durante los rompimientos.

El agente Stan Smith lucha constantemente contra los terroristas que amenazan la seguridad de los Estados Unidos (a veces causan más daño que beneficio). Su esposa Francine es una ama de casa promedio con dos hijos, Hayley, la única hija de Stan, un adolescente rebelde promedio y Steve, el único hijo de Stan, un friki que disfruta de las mazmorras y los dragones, los juegos y las convenciones de cómics. Luego está Roger, el extranjero ilegal (espacial) de la casa a quien los Smith mantienen protegidos. Por último, pero no por ello menos importante, está Klaus, el pez parlante que hablaba con la voz de Smith (que fue intercambiado de su cuerpo humano hace años por la CIA).