"Anne with an E" cuenta la historia de una niña marginada que lucha contra viento y marea por el amor y la aceptación mientras se hace un lugar en el mundo.

Fox Mulder y Dana Scully son dos investigadores del FBI que investigan casos sin resolución ni explicación, ya sea por razones paranormales (espíritus, criaturas extrañas, aliens...) ya porque el gobierno se ha encargado de ocultar todo tipo de pruebas. Cuando Mulder tenía doce años, su hermana pequeña fue secuestrada por unos desconocidos, aunque él cree que, en realidad, fue abducida por extraterrestres. Tras acabar sus estudios en la universidad de Oxford, ingresó en la Academia de Quantico, donde se ganó el apodo de "siniestro".

Una familia de ricos pierde todo su dinero después de que su gerente de negocios sea condenado por fraude y ellos despojados de sus posesiones para pagar las deudas. Lo único que les ha dejado el gobierno es una localidad llamada Schitt's Creek que el padre de familia, Johnny Rose, compró como una broma para su hijo. No les queda otra que alojarse allí para empezar de cero, rodeados de lo que consideran gente maleducada, grosera y analfabeta, presionados por un alcalde de lo más extravagante. Mientras intentan adaptarse a un entorno hostil y desconocido, pronto se dan cuenta de que los verdaderos bichos raros del pueblo podrían ser ellos.