El compositor Peter Bretter (Jason Segel) está en una relación de cinco años con la actriz Sarah Marshall (Kristen Bell), quien protagoniza un programa de televisión similar a "CSI: Escena del Crimen" llamado "Escena del Crimen: Escena del Delito". Un día, mientras Peter está completamente desnudo en su apartamento, Sarah anuncia que está rompiendo con él. Devastado y no pudiendo superar su dolor con encuentros de una noche, Peter decide hacer un viaje a Hawái. Sin embargo, las vacaciones se arruinan cuando se entera de que Sarah y su nuevo novio, la estrella de rock Aldous Snow (Russell Brand), también son huéspedes del resort. Compadeciéndose de él, la conserje del hotel, Rachel (Mila Kunis), le ofrece una suite cara de forma gratuita a cambio de que él limpie la habitación por sí mismo.

Annie Walker, una mujer soltera en sus treinta y tantos años que está decepcionada con su vida, no está preparada cuando su mejor amiga Lillian se compromete. Muy por encima de su cabeza y en constante competencia con la otra mejor amiga de Lillian, Annie lidera a un grupo excéntrico de damas de honor en una aventura salvaje rumbo al gran evento.

Solène, madre divorciada de 40 años, desafía el calor para ir con su hija a Coachella, después de que su padre cancelara su viaje con ella. Allí comienza un inesperado romance con Hayes Campbell, de 24 años, el cantante principal de la banda de chicos más popular del planeta, August Moon.

Tres amigos distanciados y deprimidos: Adam Yates, quien fue abandonado por su novia; Nick Webber-Agnew, un marido controlado que trabaja en un trabajo sin futuro; y Lou Dorchen, un fiestero en sus cuarenta años; se vuelven a conectar cuando Lou es hospitalizado por envenenamiento por monóxido de carbono. Para animarlo, Adam y Nick organizan que Lou se una a ellos en el complejo de esquí Kodiak Valley, donde los tres disfrutaron de buenos momentos en su juventud; el sobrino de Adam, Jacob Recluse, también se une a ellos. Durante una noche de abundante alcohol en la bañera de hidromasaje de su habitación de hotel, los cuatro empapan la consola con una bebida energética rusa ilegal llamada "Chernobly".

Una joven que ha crecido en una pequeña isla griega, ha sido educada por una madre rebelde y poco convencional, que siempre se ha negado a revelarle la identidad de su padre. Cuando, por fin, parece que la joven está a punto de saberlo, aparecen tres posibles candidatos.

Mikey Saber, un "proxeneta de maletas" de 39 años, vive de las mujeres de la industria del cine para adultos. Al encontrarse sin dinero y en apuros en Los Ángeles, Mikey decide regresar a su ciudad natal de Texas City, Texas, donde viven su esposa separada y su suegra. Justo cuando esta disfuncional familia parece estar arreglando las cosas, Mikey conoce a una joven llamada Strawberry que trabaja en la caja registradora de una tienda de donas local, lo que lo hace caer de nuevo en sus viejos hábitos.

Después de conocer a la mujer de sus sueños, un holgazán encantador debe enfrentarse a un ejército de ex parejas, y todos quieren deshacerse de él.

Dos hombres gays con problemas de compromiso intentan tener una relación.