Justo después de ser liberado de prisión después de 25 años, el capo de la mafia de Nueva York, Dwight "El General" Manfredi, es exiliado sin contemplaciones por su jefe para instalarse en Tulsa, Oklahoma. Al darse cuenta de que su familia de la mafia puede no tener sus mejores intereses en mente, Dwight construye lentamente una "tripulación" a partir de un grupo de personajes inverosímiles, para ayudarlo a establecer un nuevo imperio criminal en un lugar que para él bien podría ser otro planeta.

Michael Scofield (Wentworth Miller) es un hombre desesperado en un situación desesperada. Su hermano Lincoln Burrows (Dominic Purcell), condenado a la pena capital está a la espera de ser ejecutado. A pesar de todas las evidencias, Michael cree en su inocencia, por lo que decide robar un banco para dejarse atrapar y ser encarcelado en la misma prisión que su hermano. Su objetivo: escapar juntos.

Cuando el 2% de la población mundial desaparece de forma literal y abrupta, sin explicación alguna, quedando sólo sus ropas en el sitio en el que sus cuerpos de evaporaron, el resto de la población de la Tierra comienza a intentar comprender lo que ha pasado, y sobre todo lo que se supone que deben hacer al respecto. Uno de estas personas es el jefe de la policía de un pequeño suburbio de Nueva York, padre de dos hijos, que trata de mantener cierta apariencia de normalidad.

Este drama cuenta la intensa historia de Teresa Mendoza, quien después de que su novio, un traficante de drogas del cártel de Sinaloa, es asesinado inesperadamente en México, se ve obligada a buscar refugio en Estados Unidos. Allí, Teresa se vincula a una figura de su pasado para derrocar al líder de una red de tráfico de drogas. En el proceso, ella aprende los trucos y desarrolla las herramientas de trabajo para posicionarse a la cabeza de un nuevo cártel. [NBC Universal adapta la exitosa novela de Arturo Pérez-Reverte "La Reina del Sur", ordenando un piloto a Fox 21 Television Studios. El libro se publicó en el año 2002 y se convirtió en un best-seller internacional.]