Tony sigue teniendo dos familias, pero, en lo que se refiere a la profesional, ahora él es el único jefe, ya que Junior ha sido acusado y encarcelado.

Tony enfurece a Richie mostrando desprecio hacia su querida chaqueta de cuero. Carmela presiona a una vecina para que escriba una carta de recomendación para su hija Meadow. Por otra parte, Matt y Sean están cansados de su situación en la banda, por lo que deciden tenderle una emboscada a Christopher como un favor a Richie.

El último episodio de esta temporada pone las cosas bastante bien para Tony. Siendo un chico lista para los negocios: el timo de Webistics y la bancarrota de Scatino, le han dado buenos beneficios. Un negocio vendiendo tarjetas telefónicas falsas está siendo muy rentable también. Richie y Janice se han ido y pronto Livia, también. Tony les ha dado dos billetes de avión para que ella y su tía Quintina se vayan a Arizona. Al final, como dice Tony, "Todos mis enemigos han desaparecido."

Después de varios meses sin ataques de pánico, Tony acaba otra vez en el suelo de la cocina. La causa es haber conocido al nuevo amigo de Meadow, Noah, que es afroamericano y judío. Tony lo ha echado de casa pero Carmela le advierte que con esa actitud solo va a empeorar la situación. Tony también tiene otros problemas, el juicio se acerca y va a ver a su madre para convencerla de que no testifique contra él. Pero todo acaba como de costumbre, con Livia llorando y Tony saliendo con un portazo. Poco después, Tony recibe una noticia: Livia ha muerto mientras dormía. Janice regresa a la ciudad e intenta convencer a sus hermanos, Tony y Barbara, de hacer un funeral por su madre, a pesar de que ésta deseaba lo contrario. El intento de Janice de hacer a todos recordar a Livia como un ser querido no sale como ella esperaba y estos se sinceran sobre lo que de verdad pensaban sobre ella. Tony va a ver a la Dr. Melfi y también se sincera: en realidad, se alegra de lo que ha pasado porque le va a librar de algunos problemas. También entonces ocurre algo imprevisto: Raymond Curto es un traidor.

Tony no termina de estar contento con la terapia, pero la Dra. Melfi le asegura que de verdad puede ayudarle sin confía plenamente en ella. Pero el problema de Tony es que cada vez más gente sabe que está viendo a un psiquiatra y eso no es bueno para su imagen. Christopher ya es un hombre de confianza, pero ha empezado a apostar (y a perder) y ahora debe 2000 dólares a Paulie. Para resolver el problema, decide robar la recaudación de un concierto de la cantante Jewel utilizando a Jackie Jr. como conductor. A Tony no le hace mucha gracia, pero al menos le ha devuelto el dinero a Paulie. De todos modos, habla con Jackie Jr. para decirle que se aleje del negocio para cumplir la promesa que le hizo a Jackie Sr. antes de morir. Continúan los problemas con Meadows por su novio y Janice y Svletlana, la asistenta de su madre, se enzarzan en una pelea con robo de una pierna ortopédica de por medio. Tony comienza a hacer progresos de verdad con la Dra. Melfi y descubre que es lo que activa sus ataques, la carne. Tony recuerda el día de su primer ataque: su padre le había cortado en su presencia un dedo al señor Satriale y después vio como su madre preparaba los filetes que éste vendía. Tony continúa traumatizado por la primera vez que experimentó el cruel mundo al que pertenecía su padre y también por el miedo de participar alguna vez en él.

Comienza una nueva fase de la terapia de Tony en la que interviene Carmela, pero es un rotundo fracaso. De vuelta a casa, Tony paga sus frustaciones conduciendo y un policía negro le multa. Tony llama a Zellman para que arregle el problema y éste retira al policía de Tráfico. Tony se lo encuentra trabajando en una tienda porque necesita el dinero y ya no puede hacer horas extras y se da cuenta del error. Pero el policía no deja que Tony le compense. Por otra parte, Mustang Sally golpea a un miembro de los Aprile y lo deja en coma y Gigi pide ayuda a Bobby Baccala Sr. para que ayude a enderezar al muchacho, que es su nieto. Baccala se está muriendo de cáncer, pero un accidente de tráfico acaba antes con él. El tío Junior le dice a Tony la verdad, que él también tiene cáncer. Meadows vuelve a casa para hacer la colada y a su vuelta a la universidad se lleva consigo la lámpara en la que el FBI había colocado el micro.

Ralph se está volviendo cada día más violento, aunque eso no impide dejar embarazada a una de las bailarinas del Bing, Tracee. Meadows y Noah consuman su relación, y acto seguido éste rompe con ella porque es demasiado negativa. Las cosas se complican para Tony después de golpear a Ralph porque éste le dio una paliza mortal a Tracee y los chicos saben que eso tendrá consecuencias. La terapia con Carmela y Tony comienza a funcionar y éste empieza a compartir sus sentimientos.

El tío Junior se somete a una operación para extirpar el cáncer, pero poco tiempo después, la enfermedad reaparece. Tony le sugiere que busque una segunda opinión, pero el Dr. Kennedy se lo toma muy mal y decide dejar de tratar a Junior. Tony le hará entrar en razón con métodos muy persuasivos. Paulie presiona a Christopher para estar seguro de que no es un traidor. La mujer de Pussy está intentando sacar más dinero a Tony mintiendo a Carmela sobre el estado de salud de su hijo, pero Tony le hace una visita y le deja claro que es lo que puede conseguir destrozando su Cadillac. La Dra. Melfi manda a Carmela a un terapeuta y éste le recomienda dejar a Tony.

Tony conoce a una mujer, Gloria, en la consulta de la Dra. Melfi después de que ésta los citara a los dos por error y comienza una relación que solo le podrá traer problemas debido al carácter de ella. Ralph y Tony siguen sin llevarse bien, pero cuando Gigi muera de un infarto, Tony no tendrá más remedio que ascenderlo como jefe de los Aprile. Meadows y Jackie Jr. comienzan a salir y su relación pasa por altibajos. El tío Junior se somete a la quimioterapia, pero el resultado no es bueno.

Meadows y Jackie son pareja oficial, lo que gusta a Tony y Rosalie pero no a Carmela. AJ es culpado de vandalismo, pero no es expulsado porque tiene que jugar un partido importante. Jackie comienza a operar por su cuenta y ofrece protección a un camello para actuar en el nuevo club de Chris y Adrianna. Tony advierte a Jackie que no entre en el negocio, pero éste no le hace caso. Ahora a Carmela le parece buena idea que salga con Meadows (que está loca por él), pero Tony se da cuenta de que no eso lo que quiere para su hija. Gloria y Tony continúan su relación y ésta revela a la Dra. Melfi que se intentó suicidar después del fracaso de su última relación.

Paulie está empezando a perder los nervios y cuando es enviado a cobrar una deuda a un ruso llamado Valery, lo golpea hasta matarlo. Al menos eso es lo que cree, porque cuando va a enterrarlo junto a Christopher, el tipo despierta. Mientras cava su tumba, Valery consigue golpear a Chris y escapar. En la persecución le disparan en la cabeza, pero resulta que Valery había sido soldado en Chechenia y matarlo no va a ser tan fácil. Al final, Tony y Bobby tendrán que ir a rescatarlos. Paulie tendrá que enfrentarse a las consecuencias de su error. Mientras, Tony comienza a tener problemas con Gloria. Después de hacerla esperar tres horas, Gloria tiene un ataque de nervios cuando Tony se tiene que ir y le lanza la cena a la cabeza. Tony confiesa a la Dra. Melfi que está saliendo con Gloria y ésta le intenta hacer comprender que todas sus mujeres tienen algo en común.

Tony y Carmela se muestran muy preocupados por la economía familiar. Adriana, ignorando para quién está trabajando, lleva a Danielle, su nueva amiga, a la cena del domingo de los Soprano. Por otro lado, Tony le da a Christopher la oportunidad de vengar el asesinato de su padre.

Tony decide pedir ayuda a Jonny Sack justo cuando su equipo comienza a preguntar por Ralph y su, repentina y misteriosa, desaparición. Por otra parte, Tony obligará a Cristóbal a continuar su rehabilitación, después de que las drogas le hayan dejado fuera de control. Pero, inesperadamente, la terapia de grupo desembocará en una reyerta. Furio, a la vuelta de su viaje, se comportará extremadamente frío con Carmela, siguiendo los consejos de su padre.

Las relaciones se tensan entre Jersey y Nueva York, cuando Tony y Carmine comienzan a discutir sobre los beneficios de una estafa inmobiliaria. Mientras, Janice no soporta más la angustia de Bobby y Tony decide sobre su terapia. Por otra parte, Junior deberá encontrar otra manera de actuar en el juicio, después de que el juez desestimara su última estrategia de defensa.

Tony Blundetto recibe la oferta de unirse a Carmine a través de sus hombres y así éste podría vengarse del equipo de Johnny Sack. Blundetto acepta la oferta ya que desea obtener más dinero y estaba viviendo una temporada algo aburrida. Por su parte, Carmela y Tony vuelven a vivir un romántico encuentro, después de que ella le invite a la fiesta sorpresa que tiene preparad para el cumpleaños de su padre.

Con Tony fuera de servicio, los problemas crecen. AJ se ha vuelto más rebelde, y cada vez es más problemático y más difícil de controlar. Vito y Paulie discuten acerca de un negocio reciente y Christopher vuelve a intentar entrar en el negocio del cine.

Tony consigue la ayuda que necesita de Italia para el golpe Rusty. Vito se lamenta después de que su doble vida se haya descubierto, y Tony debe de decidir su destino.

Artie se hunde en las profundidades como el Vesubio cae a plomo debido a una competencia superior, mientras un chanchullo interno no autorizado amenaza aún más el negocio. La caza de Vito continúa. Por otro lado, Christopher y el Pequeño Carmine inician un viaje al oeste con motivo de su nuevo negocio cinematográfico.

Tony decide que mantener ocupada a Carmela con la casa será lo mejor. AJ consigue una nueva novia. Por otro lado Phil mantiene viva la fase de venganza entre las familias de New Jersey y Nueva York.

Vito Junior está pasando una fase rebelde para desesperación de su madre Marie, que acude a Tony, en busca de ayuda. La mujer le pide 100.000 dólares para volver a Maine y comenzar una nueva vida junto a su hijo. A Tony, sin embargo, le parece mucho dinero y decide pedir a Phil Leotardo que hable con el chaval y le haga entrar en razón. Carmela, por su parte, consigue vender su casa, pero Tony y ella tienen una pelea, que llega a las manos, a cuenta del dinero obtenido. Ella quiere guardarlo por si lo necesita en un futuro, y él quiere que lo invierta en bolsa. Además, se siente ofendido porque Carmela piense que él no puede asegurarle ese futuro.