Las pistas dentro de la cabeza de House mantienen la clave para la condición de Amber y la amistad de el con Wilson es probada más allá de los límites, pués Wilson se preguntaba porqué Amber se encontraba con House en el autobús, y por los recuerdos turbios de House de la noche anterior al accidente, que amenazan con cambiar sus vidas por siempre. Wilson pide a House que arriesgue su vida por la de Amber, y éste trate de recuperar su memoria para salvarla.

House y el equipo toman el caso de un artista que ha estado pintando retratos bizarros. Su enfermedad no diagnosticada distorsiona su percepción, y amenaza con destruir su carrera, sus relaciones y todo lo demás en su vida. El equipo pronto se encuentra con que él no ha vendido nada últimamente e ingresó a tres ensayos de drogas experimentales para pagar las cuentas. House debe descifrar el acertijo de cuales drogas están causando sus síntomas, antes de que sea muy tarde. Entretanto, House continúa haciendo que el investigador privado Lucas Douglas desentierre toda la suciedad posible de los miembros de su equipo, incluyendo el problema matrimonial de Taub.

Cuando un hombre agorafóbico cae misteriosamente enfermo y se rehúsa a salir de casa para recibir el tratamiento en el hospital, House y el equipo van donde él para ver que podría estar mal. Cameron asume el mando ya que ha tratado al paciente antes, y junto el equipo idean formas para traer el hospital a la casa del paciente, obviamente con la desaprobación de Cuddy. Pero cuando la condición del paciente empeora y sus opciones para tratarle dentro de su casa se han limitado enormemente, House y el equipo maquinan como meter al hombre en el hospital para la cirugía sin causarle algún trauma físico o ansiedad emocional. Entretanto, Cameron y Chase tratan de resolver algunos problemas en su relación, House trata con una molesta picazón que parece no poder rascar y a Wilson se le ocurren analogías acerca de la molesta situación de House

Trece se enfrentará a una situación extrema debido a los ensayos clínicos a los que se está sometiendo para poder estudiar su enfermedad. La doctora sufrirá unas inesperadas reacciones adversas que le podrán costar muy caro. Como consecuencia, Foreman, el responsable de las pruebas y actual pareja de Trece, está dispuesto a poner en juego su carrera profesional. Cuddy, por su parte, le da a House una dosis de su propia medicina. Tras unos días de baja por maternidad, la directora del hospital se ve obligada a volver a su puesto de trabajo después de que fuese ocupado temporalmente por Cameron. Ahora que Cuddy ha vuelto, ésta descarga sus frustraciones en House y le hace la vida imposible: le roba su bastón, le cierra los ascensores para que tenga que usar las escaleras… En el terreno clínico, House y su equipo atenderán a una ex investigadora de cáncer que ha sufrido un extraño desvanecimiento en mitad de una clase de cocina. Una vez más, el polémico doctor se inmiscuirá en la vida privada de la paciente para diagnosticarle su enfermedad. La enferma dejó de lado una carrera profesional prometedora para encontrar la felicidad personal y ni House ni el resto de los médicos comprenden cómo pudo dejar su profesión en beneficio propio.

House y el equipo están intrigados con Scott, un hombre cuyo cerebro izquierdo y derecho operan independientemente, dejándolo con dos personalidades distintas y ningún control sobre sus acciones. Mientras los dos lados del cerebro de Scott luchan por el dominio, sus personalidades enfrentadas dificultan cada vez más al equipo descubrir lo que causa el problema. El equipo se ve forzado a usar algunos métodos inusuales para obligarlo a cooperar en las pruebas necesarias. Entretanto, cuando House rehusa aparecer en la clínica, Cuddy toma un enfoque poco convencional para obligar a House a compensar el tiempo con un paciente en particular.

El equipo del Pricenton Plaisboro tendrá que ocuparse del caso de un actor de cine porno que durante un rodaje sufre un insoportable dolor en los ojos. Al llegar al hospital el equipo médico no entenderá muy bien como puede funcionar la relación entre un actor porno y su mujer, también actriz en el mismo negocio. Mientras Cameron , tras conocer la verdad de la actuación de Chase en el caso Divala, decide dimitir y abandonar el hospital, y tras tomar esta difícil decisión intentará arrastrar con ella a Chase. Por su parte, House tiene que formar equipo de nuevo e intentará atraer a Taub y a Trece , pero ninguno de los dos parece estar dispuesto a formar parte de nuevo de su equipo. Mientras, Cuddy continúa con su relación sentimental con Lucas (Michael Weston) y éste de algún modo intervendrá en la decisión de Chase en cuanto a quedarse en el hospital o dimitir. La buena noticia es que House ha recuperado su licencia para poder ejercer de nuevo como médico.

Es Día de Acción de Gracias y el equipo médico irá descubriendo que sus vidas personales no marchan todo lo bien que quisieran y que tienen poco que agradecer. Tras la marcha de Cameron , Chase está pasando una mala temporada y sus compañeros intentarán que se sienta mejor, aunque no será nada fácil. Por su parte Taub no está pasando un buen momento en la relación con su mujer y House quiere que Lucas rompa su relación con Cuddy y, como siempre, a su modo, hará todo lo posible para que asi sea. Mientras, el paciente al que atenderán en el hospital es un brillante físico con una alta capacidad intelectual que ha renunciado a su desarrollar una brillante carrera como físico para trabajar como mensajero, todos en el hospital se preguntan porqué a la vez que intentan diagnosticar la enfermedad que le ha llevado hasta allí.

El equipo se ocupa de una estudiante que se desmayó en una excursión. Ya en el nosocomio, la paciente alucina repetidas veces. Después de tener agotado toda dicha de fármaco para tratar de aliviar su malestar misterioso, House intenta una aproximación controvertida para diagnosticarla, lo que consiste en vigilar sus confusiones cognoscitivas y pesquisar indicios.

House y su equipo se enfrentan al caso de una mujer que ejerce el sexo libre, es decir, que además de su marido tiene un amante con conocimiento de ambos. Por otro lado House sigue testeando la relación entre Wilson y Sam.

El equipo toma el caso de un hombre que está a punto de casarse, al que harán preguntas personales que pueden poner en peligro su matrimonio. También, House, intentará socializar más con Foreman y Chase.

Un paciente llega al Princeton Plainsboro después de sobrevivir a una Crucifixión, es un hombre con fuertes creencias religiosas y ha decidido crucificarse cada año para dar gracias a Dios por la cura de su hija de un cáncer. Pero esto le traerá problemas porque no querrá medicarse debido a su ¿trato? con Dios.

House y su equipo tratarán a un hombre que ha sido proclamado héroe por la ciudad al salvar a una persona que cayó a las vías del tren. Por otro lado, el doctor querrá escapar a toda costa de la cena de cumpleaños de Cuddy, al que irá la madre de ésta. Taub por otro lado está a punto de ver como su matrimonio se desmorona.

La madre de Cuddy ingresa en el hospital a regañadientes y con la premisa de que no le atienda House. Sin embargo House se evade y descubre cosas que pueden llegar a ser importantes para la doctora y su hermana. Por otro lado, Martha tendrá que elegir otra vez entre su moral y seguir las órdenes del doctor.

House descubre que Trece ha estado en prisión durante los últimos seis meses, e intentando descubrir las razones, la recluta para ayudarle a derrotar a su némesis lanzapatatas Harold Lam. Mientras tanto, el equipo toma el caso de un profesor que esputa sangre. Al registrar su casa, está llena de basura y la esposa del paciente viviendo debajo de toda ella.

Afsoun Hamidi (Shohreh Aghdashloo), una personalidad conocida, es tratada en el hospital como consecuencia de daños autoinflingidos, con el objetivo de convertir al departamento de diagnóstico en parte de su nuevo documental, por lo que House debe descifrar cuales de sus síntomas son reales y cuales no. Mientras tanto, una situación particular llevará a House a hacer algo extremo, algo que podría cambiar su relación con Cuddy y Wilson permanentemente.

Un adolescente tratando de seguir los pasos de su difunto padre como artista en pleno acto le ocurre una parálisis parcial. El equipo indaga en la historia del presunto difunto padre al necesitar un donante de médula osea. Entre tanto House busca formas creativas para eliminar el monitor de su tobillo para que pueda asistir a un combate de boxeo en Atlantic City. La historia paralela en las horas de clínica se trata a un paciente que está convencido de que sufre de diabetes. Por otra parte, Taub se enfrenta a una difícil decisión cuando su ex esposa Rachel le dice que quiere cruzar todo el país con su hija pequeña y su pareja, dejando de lado su posible relación paternal con la niña.

Un Paciente de House, un compañero drogadicto, le obliga a mirar hacia atrás en su propia vida, él debe decidir qué va a pasar en el futuro y hacer frente a sus luchas personales.