Trece se enfrentará a una situación extrema debido a los ensayos clínicos a los que se está sometiendo para poder estudiar su enfermedad. La doctora sufrirá unas inesperadas reacciones adversas que le podrán costar muy caro. Como consecuencia, Foreman, el responsable de las pruebas y actual pareja de Trece, está dispuesto a poner en juego su carrera profesional. Cuddy, por su parte, le da a House una dosis de su propia medicina. Tras unos días de baja por maternidad, la directora del hospital se ve obligada a volver a su puesto de trabajo después de que fuese ocupado temporalmente por Cameron. Ahora que Cuddy ha vuelto, ésta descarga sus frustraciones en House y le hace la vida imposible: le roba su bastón, le cierra los ascensores para que tenga que usar las escaleras… En el terreno clínico, House y su equipo atenderán a una ex investigadora de cáncer que ha sufrido un extraño desvanecimiento en mitad de una clase de cocina. Una vez más, el polémico doctor se inmiscuirá en la vida privada de la paciente para diagnosticarle su enfermedad. La enferma dejó de lado una carrera profesional prometedora para encontrar la felicidad personal y ni House ni el resto de los médicos comprenden cómo pudo dejar su profesión en beneficio propio.

El equipo encuentra a un niño que se desmayó debido a un dolor pélvico agudo después de jugar basketball. Las pruebas revelan que tiene mosaicismo genético, posee ADN masculino y femenino; los padres informan a House y al equipo que el niño ignora su condición. Ellos conscientemente escogieron un género para él cuando nació y lo criaron acorde, nunca contándole sobre su condición única. Sin embargo, cuando su salud empeora y su vida es amenazada, los padres se preguntan si hicieron la decisión correcta.

House y el equipo toman el caso de Morgan quien trabaja en un asilo de ancianos con un gato-mascota que sólo duerme junto a personas que están a punto de morir – y hace eso con una alarmantemente exactitud. Cuando parece que el gato ha predicho su muerte, Morgan, convencida que está al borde de la muerte, finge un ataque para llegar a House y hacerle que la diagnostique antes de que sea demasiado tarde. House la descarta como un trabajo chiflado, pero está intrigado con la aseveración acerca del gato y se dispone a desmentir la teoría de Morgan. Cuando ella cae seriamente enferma, él y el equipo se ven forzados a llegar al fondo de su misteriosa enfermedad – así como del misterio del gato que posee el beso de la muerte.

Charlotte, una mujer mayor que ha pasado los últimos seis meses cuidando a su marido moribundo Eddie, es llevada rápidamente al Princeton Plainsboro después de colapsar debido a un paro respiratorio. La pareja se convierte en un misterio doble para el equipo cuando Eddie comienza a mejorar mientras la condición de Charlotte empeora. Lo previamente inconcebible se materializa cuando parece ser que Charlotte morirá antes que Eddie, y el equipo se verá forzado a hacer una difícil decisión. Mientras tanto el equipo se encuentra desconcertado debido al repentino suicidio del Dr. Kutner. House y el equipo tratan de encontrar las razones del porqué lo cometió, mientras viven un doloroso luto.

House y el equipo toman el caso de una bailarina (estrella invitada Jamie Tisdale) cuyos pulmones colapsan en medio de una función. Cuando el tratamiento produce que su piel se desprenda, la bailarina afronta no sólo el prospecto de nunca bailar otra vez sino también de morir de una forma agónica. El equipo debe usar cuidadosamente su imaginación para crear formas de testear y tratar su delicado cuerpo sin matarla. Entretanto, House continúa padeciendo de lo que él piensa es insomnio, y está dispuesto a tomar medidas desesperadas para aliviarlo.

House y el equipo están intrigados con Scott, un hombre cuyo cerebro izquierdo y derecho operan independientemente, dejándolo con dos personalidades distintas y ningún control sobre sus acciones. Mientras los dos lados del cerebro de Scott luchan por el dominio, sus personalidades enfrentadas dificultan cada vez más al equipo descubrir lo que causa el problema. El equipo se ve forzado a usar algunos métodos inusuales para obligarlo a cooperar en las pruebas necesarias. Entretanto, cuando House rehusa aparecer en la clínica, Cuddy toma un enfoque poco convencional para obligar a House a compensar el tiempo con un paciente en particular.

El equipo del Pricenton Plaisboro tendrá que ocuparse del caso de un actor de cine porno que durante un rodaje sufre un insoportable dolor en los ojos. Al llegar al hospital el equipo médico no entenderá muy bien como puede funcionar la relación entre un actor porno y su mujer, también actriz en el mismo negocio. Mientras Cameron , tras conocer la verdad de la actuación de Chase en el caso Divala, decide dimitir y abandonar el hospital, y tras tomar esta difícil decisión intentará arrastrar con ella a Chase. Por su parte, House tiene que formar equipo de nuevo e intentará atraer a Taub y a Trece , pero ninguno de los dos parece estar dispuesto a formar parte de nuevo de su equipo. Mientras, Cuddy continúa con su relación sentimental con Lucas (Michael Weston) y éste de algún modo intervendrá en la decisión de Chase en cuanto a quedarse en el hospital o dimitir. La buena noticia es que House ha recuperado su licencia para poder ejercer de nuevo como médico.