En el 2563, trescientos años después de la Caída, el doctor Dyson Ido encuentra entre la chatarra la cabeza de una ciborg. Aunque la mayor parte de su cibercuerpo ya no existe, su cerebro, completamente humano, está milagrosamente intacto.

Machete es un ex federal mexicano con habilidades que están más que a la altura de su actitud mortífera. Dado por muerto después de un enfrentamiento con el célebre rey de la droga mexicano Torres, Machete huye a Texas para desaparecer y olvidar su trágico pasado. Pero lo que encuentra es una red de corrupción y engaño que termina con una bala en el cuerpo de un senador y con Machete como uno de los hombres más buscados. Machete se dispone a limpiar su nombre y descubrir la oscura e intricada conspiración, pero en su camino se interpone Booth, un implacable hombre de negocios con una interminable nómina de asesinos a sueldo. Para ayudar a equilibrar la balanza, Machete cuenta con Luz, una sexy vendedora ambulante de tacos con espíritu rebelde y corazón revolucionario, y con Padre, un cura que es bueno con las bendiciones pero mucho mejor con las armas.