En la Nueva York de 1958, Midge Maisel vive feliz con su marido, sus hijos y sus cenas de Yom Kipur en su piso del Upper West Side. Pero cuando su vida da un giro inesperado, debe decidir rápidamente qué se le da bien, y pasar de ama de casa a humorista es un disparate para todos menos para ella. La maravillosa Sra. Maisel está escrita y dirigida por Amy-Sherman-Palladino (Las chicas Gilmore).

Una devota joven descubre que, por error, ha sido inseminada artificialmente. Cuando Jane Villanueva era una niña, su abuela le dejó claras dos cosas: las telenovelas son la mejor forma de entretenimiento y perder la virginidad es lo peor que le puede ocurrir a una mujer. A sus 23 años y en pleno Miami, Jane es una chica responsable y piadosa, emocionada con crear un futuro junto a un novio perfecto con el que, por supuesto, no mantiene relaciones. Pero todos sus planes se van al traste cuando es inseminada accidentalmente por el despiste de una ginecóloga que pasa una mala racha. Paradojas del destino, el esperma pertenece a Rafael, un antiguo amor platónico de Jane, ahora casado con una retorcida mujer y dueño del hotel donde ella trabaja. Jane se ve obligada entonces a cambiar radicalmente de perspectiva: ahora su vida es la mejor telenovela y ella es la protagonista.