Se trata de una actualización contemporánea de las historias de Sherlock Holmes de Sir Arthur Conan Doyle, en la que el detective vive en los Estados Unidos, concretamente en la ciudad de Nueva York. La serie está protagonizada por Jonny Lee Miller, en el papel de Holmes, y Lucy Liu, en el de Joan Watson. Holmes es un consultor de Scotland Yard caído en desgracia que abandona Londres y se instala en Brooklyn, Estados Unidos, con el fin de rehabilitarse de su adicción a las sustancias ilegales. Allí vivirá con su compañera de abstinencia, Joan Watson, una doctora con un pasado difícil que con su trabajo busca una oportunidad para ayudar a los demás. Ambos formarán un dúo que se encargará de resolver crímenes por toda la ciudad de Nueva York.3​ Holmes contará también con el apoyo del capitán de policía Thomas 'Tommy' Gregson (Aidan Quinn), un experimentado investigador que valorará la capacidad de Holmes para resolver misterios. En busca de los criminales en la ciudad más importante del mundo, Holmes y Watson aprenderán a trabajar juntos, y pronto descubrirán que se necesitan el uno al otro para superar sus problemas y también los errores de su pasado.

El ex agente del gobierno y fugitivo Raymond Reddington se entrega al FBI y se compromete a capturar criminales de una lista creada por él mismo. La única condición es que sólo trabajará con la recientemente graduada en Quantico, Elizabeth Keen.

Accion Criminal, cuenta la historia de La Escuadra de Casos Mayores la cual pertenece al Departamento de Policia de Nueva york. Ellos investigan crimines de altos perfiles que involucran a entes gubernamentales, hombres de negocios y artistas; examinado de manera psicologica a las mentes criminales, centrandose en investigar la razon de los asesinatos.

La joven Jane Doe aparece desnuda, con el cuerpo totalmente tatuado y sin recuerdos de su pasado, dentro de una bolsa de viaje abandonada en plena plaza de Times Square. El caso llama la atención del FBI, que pronto descubre que los misteriosos tatuajes que recorren su anatomía son una especie de mapa para evitar una conspiración criminal que amenaza la seguridad del país.

Betty Suárez es una chica con un gran corazón, valiente y muy ingenua que carece totalmente del sentido de la moda. Betty es empujada de repente a un mundo muy diferente al suyo cuando consigue un trabajo en Mode, una revista de moda y tendencia, con sede en Manhattan, y parte del imperio de la editorial Meade, presidida por Bradford Meade. El hijo de Bradford, Daniel, es nombrado redactor jefe de Mode tras la misteriosa muerte de Fey Sommers. Meade se encarga personalmente de contratar a Betty como secretaria de su hijo, ya que cree, puede ser una de las únicas mujeres cualificadas para el trabajo con la que, debido a su aspecto, Daniel nunca se acostaría. Aunque el mujeriego Daniel se muestra frío con ella en un principio, el espíritu indomable de Betty junto con sus brillantes ideas, terminarán por conquistarle y hacerlo su amigo. Y aunque ninguno de los dos conoce los entresijos del mundo de la moda, juntos formarán un equipo formidable contra sus enemigos.