Liz Lemon es la directora de guionistas de un programa de entretenimiento de la NBC, al borde de los 40, soltera y amante de la Guerra de las Galaxias y la comida. La estrella de su programa, The Girlie Show, es su amiga desde joven Jenna Maroney, que con la llegada de un nuevo directivo a la cadena, Jack Donaghy, se verá relegada a un segundo plano por el fichaje de una estrella cinematográfica, Tracy Jordan, auspiciado por Jack. Las disputas entre las dos estrellas por el protagonismo del programa y los celos de Jenna, la pereza del resto de guionistas del programa, los amoríos de Jack y la falta de ellos de Liz, son algunos de los motivos principales de la serie. Cada episodio es un día dentro de los entresijos de la cadena y de la vida de sus personajes, incluídos muchos cameos y apariciones episódicas de estrellas y celebridades americanas de todo tipo, como Jerry Seinfeld, Al Gore, Conan O'Brien, David Schwimmer, Jennifer Aniston y Gladys Knight, entre otros.

Neal Caffrey es un ladrón de guante blanco, que se escapa de una cárcel de máxima seguridad para ir en busca de su novia que le ha abandonado para siempre. Para cazar a Caffrey, el FBI llama a Peter Burke, el agente que le ha perseguido durante años y que fue el único que consiguió encerrarlo. El agente encontrará a Caffrey que le ofrece un buen trato, usará su experiencia criminal para ayudarle a atrapar a los ladrones más escurridizos del mundo a cambio de la libertad. Una relación muy especial que también compartirán Elisabeth, la mujer de Burke y Mozzie, el mejor amigo de este ladrón que ahora trabaja para los buenos.

La vida de Cathy Jamison, una tímida profesora de Minneapolis, perfecta madre y esposa en un barrio residencial, da un giro de 180 grados cuando se entera de que tiene cáncer. Entonces, decide tomarse la noticia no sólo como un reto, sino como una oportunidad para hacer cambios importantes en su forma de vida.