La historia de fondo de la serie está inspirada en "El cirujano". La detective de Boston, Jane Rizzoli, (Angie Harmon) estaba investigando a un asesino en serie llamado Charles Hoyt (Michael Massee) un tiempo antes del comienzo de la serie. Hoyt, quien fue expulsado de la escuela de medicina por propasarse con uno de los cadáveres, usó su vasto conocimiento médico para, sistemáticamente, torturar y matar a mujeres vulnerables. Finalmente captura a Rizzoli y la clava al suelo con escalpelos. Mientras se prepara para cortar la garganta de Rizzoli, su compañero, Vince Korsak (Bruce McGill), le dispara a Hoyt y salva la vida de Rizzoli.

La historia comienza en el año 1867 y se centra en una doctora de Boston, Massachusetts, Michaela Quinn, "Dr. Mike". Después de la muerte de su padre, Dr. Mike decide marcharse a trabajar a Colorado Springs (Colorado) y abrir su propia consulta. Mientras intenta acostumbrarse a las grandes diferencias entre Boston y Colorado Springs, se hace amiga de Baron Sully, amigo de los indios, y de Charlotte Cooper, matrona y propietaria de una casa de huéspedes. Después de que Charlotte sea mordida por una serpiente, le pide a Michaela en su lecho de muerte que cuide de sus tres hijos, Matthew, Colleen y Brian. Al final Michaela se instala en el pueblo y se va adaptando a sus nueva vida como madre y como doctora, pese a la dificualtad que presenta ser una mujer y doctora en esa zona.