Ted (Josh Radnor) les cuenta a sus dos hijos cómo conoció a su madre y cómo fue su vida hasta que, por fin, encontró el amor verdadero. Contó para ello con la ayuda de su amigo Barney (Neil Patrick Harris), un joven algo extravagante, adicto a los somníferos y muy hábil para conocer mujeres. Cuando Ted conoce a Robin (Cobie Smulders), una impresionante joven canadiense que acaba de mudarse a Nueva York, está completamente seguro de que es amor a primera vista.

Un investigador cínico que ha hecho una profesión de interpretación de expresiones faciales y lenguaje corporal para determinar si alguien está diciendo la verdad dirige una firma de consultoría que incluye una psicóloga clínica perceptiva y optimista sobre la que alberga un enamoramiento secreto, un ex examinador de la TSA que puede detectar contrabandistas y un joven incapaz de decir una mentira. Juntos, ayudan a resolver misterios para la policía y el FBI, así como para sus clientes privados.

Narra la vida de varias mujeres que residen en el lujoso y apacible barrio de Wisteria Lane. Sin embargo, tras la fachada de una “vida perfecta” se hallan cuatro mujeres cuya existencia es cualquier cosa menos idílica. Susan, una madre divorciada, lleva siglos sin tener una cita, Lynette se arrepiente de haber dejado una prometedora carrera para cuidar a sus traviesos hijos. La exmodelo Gabrielle tiene un romance con el jardinero, y Bree, la mujer perfecta, es bastante desgraciada. Mary Alice, que acaba de suicidarse, las observa día a día.

Sarah Jessica Parker da vida a Carrie Bradshaw, el personaje central de la serie, una periodista neoyorquina que escribe semanalmente en el periódico "The New York Star" una columna llamada "Sexo en Nueva York", donde plasma sus observaciones sobre el romance y la pasión. Su fuente de inspiración para confeccionar esta columna es ella misma y sus amigas, prototipos de la moderna mujer urbana que busca un papel distinto. Se debaten entre el amor tradicional o ejercer su nuevo poder sin complejos y practicar el amor sin ataduras, hasta ahora patrimonio de los hombres. Su guapa amiga Samantha, interpretada por Kim Cattrall, es una relaciones públicas de éxito, promiscua y decidida a no comprometerse con ningún hombre. Kristin Davis, conocida por su papel en "Melrose Place" (como la novia de Billy Campbell), encarna a Charlotte, una marchante de arte que aún cree en el amor de pareja. Por su parte, Cynthia Nixon hace de Miranda, abogada cínica y desengañada que desconfía de los hombres en general. Las protagonistas de "Sexo en Nueva York" son unas profesionales llenas de poder y encanto, con sentido del humor, que discuten sin tapujos sobre el sexo, fans del papel de Linda Fiorentino en "La última seducción", y mujeres dispuestas a cambiar el amor por el poder.