Esta producción acoge a un grupo de cuatro amigos que regentan, con más pena que gloria, un pub irlandés. Mientras tanto, intentan sobrevivir en el complejo mundo de los adultos y sus relaciones personales, aunque los egoístas puntos de vista de cada uno, sus enfrentamientos, su inmadurez y su manera única de empeorar las cosas les llevará a meterse en un sinfín de problemas. Cada uno de sus episodios introduce de forma intencionada temas como el racismo, la muerte, la enfermedad, la orientación sexual, las discapacidades, el aborto, las armas de fuego... tratados de manera "políticamente incorrecta", con sátira, ironía y un humor salvaje que dan a la serie un toque único.

Ted (Josh Radnor) les cuenta a sus dos hijos cómo conoció a su madre y cómo fue su vida hasta que, por fin, encontró el amor verdadero. Contó para ello con la ayuda de su amigo Barney (Neil Patrick Harris), un joven algo extravagante, adicto a los somníferos y muy hábil para conocer mujeres. Cuando Ted conoce a Robin (Cobie Smulders), una impresionante joven canadiense que acaba de mudarse a Nueva York, está completamente seguro de que es amor a primera vista.

Betty Suárez es una chica con un gran corazón, valiente y muy ingenua que carece totalmente del sentido de la moda. Betty es empujada de repente a un mundo muy diferente al suyo cuando consigue un trabajo en Mode, una revista de moda y tendencia, con sede en Manhattan, y parte del imperio de la editorial Meade, presidida por Bradford Meade. El hijo de Bradford, Daniel, es nombrado redactor jefe de Mode tras la misteriosa muerte de Fey Sommers. Meade se encarga personalmente de contratar a Betty como secretaria de su hijo, ya que cree, puede ser una de las únicas mujeres cualificadas para el trabajo con la que, debido a su aspecto, Daniel nunca se acostaría. Aunque el mujeriego Daniel se muestra frío con ella en un principio, el espíritu indomable de Betty junto con sus brillantes ideas, terminarán por conquistarle y hacerlo su amigo. Y aunque ninguno de los dos conoce los entresijos del mundo de la moda, juntos formarán un equipo formidable contra sus enemigos.