Once años después de los eventos de Clerks, Dante Hicks (Brian O'Halloran) abre la tienda de conveniencia Quick Stop y descubre que está en llamas; Randal Graves (Jeff Anderson) dejó la cafetera encendida después de cerrar la noche anterior. Como resultado de la destrucción de Quick Stop y el video club RST adyacente, Dante y Randal comienzan a trabajar en un restaurante de comida rápida llamado Mooby the Golden Calf junto con Elias (Trevor Fehrman) y su gerente Becky Scott (Rosario Dawson). Un año después, Dante planea dejar su estilo de vida de salario mínimo para tener una vida familiar en Florida con su prometida Emma Bunting (Jennifer Schwalbach Smith), cuyo padre les proporcionará una casa y un negocio para administrar. Esto deja a Randal, quien teme que Dante mudarse a Florida signifique que se quede sin su mejor amigo, amargamente decepcionado. Jay y Silent Bob (Jason Mewes y Kevin Smith) han seguido a Dante y Randal y ahora se quedan afuera de Mooby's. Jay y Silent Bob ya no consumen drogas después de ser arrestados por posesión y ser enviados a rehabilitación de drogas, y se convierten en devotos cristianos después de su liberación. Sin embargo, el dúo

Annie Walker, una mujer soltera en sus treinta y tantos años que está decepcionada con su vida, no está preparada cuando su mejor amiga Lillian se compromete. Muy por encima de su cabeza y en constante competencia con la otra mejor amiga de Lillian, Annie lidera a un grupo excéntrico de damas de honor en una aventura salvaje rumbo al gran evento.

Dos días antes de su boda, Doug y tres amigos viajan a Las Vegas para una fiesta inolvidable y salvaje. De hecho, cuando los tres acompañantes despiertan la mañana siguiente, no recuerdan nada ni encuentran a Doug. Con poco tiempo por delante, los tres amigos intentan recordar sus pasos y encontrar a Doug para que regrese a Los Ángeles para su boda.

Patrick regresa a San Francisco en busca de un cierre y una resolución con respecto a sus relaciones con Richie y Kevin.

Un chico y una chica tratan de mantener su relación estrictamente física, pero no pasa mucho tiempo antes de que se den cuenta de que quieren algo más.

Recién salido de la universidad y atrapado en su casa de Nueva Jersey sin tener muy claro su futuro, Andrew, de 22 años, empieza a trabajar como animador de fiestas para bar y bat mitzvás. Allí entabla una amistad especial con una joven madre y su hija adolescente.

Los amigos adolescentes Will McKenzie, Simon Cooper (The Inbetweeners), Jay Cartwright y Neil Sutherland (The Inbetweeners) han terminado sus estudios de nivel avanzado y están a punto de dejar Rudge Park Comprehensive, para alivio del sarcástico jefe de sexto año, el Sr. Gilbert. Durante su última semana de escuela, el abuelo de Jay fallece; Simon es dejado por su novia Carli D'Amato; Neil consigue un trabajo como pescadero en un supermercado y el padre distanciado de Will le dice que se ha casado con su amante mucho más joven (quien fue responsable del divorcio de los padres de Will y solo tiene cuatro años más que él). Los chicos deciden irse de vacaciones juntos y Neil les reserva unas vacaciones en Malia, Creta.

Cuando John Bennett era un niño pequeño, pidió el deseo de que Ted, su querido oso de peluche, cobrara vida. Treinta años más tarde, Ted continúa siendo el compañero de John, ante el disgusto de Lori, la novia de John.

Mac y Kelly acaban de tener una niña adorable y se han comprado una preciosa casa en las afueras. Pero estos exjuerguistas descubren de pronto que sus nuevos vecinos son los miembros de la fraternidad Delta Psi Beta, con el presidente Teddy Sanders.

¡Jim, Oz, Kevin y Stifler están de vuelta, y más cachondos que nunca! Después de su primer año de universidad, se reúnen y alquilan una casa en la playa para el verano.

Alison Scott, una mujer soltera enfocada en su carrera, conoce a Ben Stone, un holgazán, en un club local. Después de una noche de beber, terminan embarazados y juntos deben lidiar con las repercusiones.

Jon tiende a deshumanizar todo lo que ocurre en su vida, incluso a sus mujeres. Sin embargo, Jon consigue la máxima gratificación viendo pornografía delante de su ordenador. Insatisfecho, se embarca en la búsqueda de una vida sexual más activa.

Mientras está en una cita en un elegante restaurante con Michelle, Jim está listo para proponerle matrimonio. Su padre le llama para informarle que tiene el anillo. Michelle interpreta mal cuando Jim pospone la pregunta. El padre de Jim llega justo cuando Jim está recibiendo sexo oral, y un incidente captura la atención del restaurante. Jim propone y Michelle acepta.

Debbie y Pete, el matrimonio que ya aparecía en su exitosa 'Lío embarazoso' ahora adquiere el máximo protagonismo en este spin-off titulado 'This Is 40'. A partir de ellos, el director profundizará en los conflictos derivados del matrimonio y la familia a partir de sus altibajos, sus incovenientes y sus problemas, así como en las cuestiones derivadas en torno a la paternidad. Si en 'Lío embarazoso' descubríamos que esta pareja no era todo lo equilibrada y madura que podría parecernos en un principio, ahora descubriremos por qué, nos introduciremos en sus excentricidades y en la forma en la que afrontan las responsabilidades.

El compositor Peter Bretter (Jason Segel) está en una relación de cinco años con la actriz Sarah Marshall (Kristen Bell), quien protagoniza un programa de televisión similar a "CSI: Escena del Crimen" llamado "Escena del Crimen: Escena del Delito". Un día, mientras Peter está completamente desnudo en su apartamento, Sarah anuncia que está rompiendo con él. Devastado y no pudiendo superar su dolor con encuentros de una noche, Peter decide hacer un viaje a Hawái. Sin embargo, las vacaciones se arruinan cuando se entera de que Sarah y su nuevo novio, la estrella de rock Aldous Snow (Russell Brand), también son huéspedes del resort. Compadeciéndose de él, la conserje del hotel, Rachel (Mila Kunis), le ofrece una suite cara de forma gratuita a cambio de que él limpie la habitación por sí mismo.

En 1882, en el pueblo de Old Stump, Arizona, un cobarde granjero de ovejas llamado Albert Stark (Seth MacFarlane) es dejado por su novia Louise (Amanda Seyfried) como resultado de su retirada de un tiroteo. Se prepara para irse a San Francisco, creyendo que la frontera no ofrece nada para él. Mientras tanto, el infame forajido Clinch Leatherwood (Liam Neeson) roba y mata a un viejo buscador de oro (Matt Clark) por una pepita de oro. Ordena a su mano derecha, Lewis (Evan Jones), que lleve a su esposa Anna (Charlize Theron) a Old Stump para que se esconda mientras él continúa con sus fechorías. Lewis y Anna llegan a Old Stump bajo el disfraz de dos hermanos que pretenden construir una granja, pero Lewis es arrestado después de disparar al hijo del pastor (John Aylward) en un salón. Durante la pelea subsiguiente, Albert salva a Anna de ser aplastada por dos de los peleadores, y los dos se convierten en amigos cercanos. Asisten a una feria del condado donde el nuevo novio de Louise, el arrogante Foy (Neil Patrick Harris), desafía a Albert a un concurso de tiro. Albert es derrotado, pero Anna interviene y derrota a Foy. Foy se burla de Albert, quien desafía enojado a Foy a un duelo en una semana. Luego, Anna pasa la semana enseñando a Albert a disparar.

Un grupo de chicos pertenecientes a los Boy Scouts deberá salvar la ciudad de un estallido zombi en una noche de acampada.

En 2002, una joven de 17 años con inclinaciones artísticas alcanza la mayoría de edad en Sacramento, California.

Adam es un joven de 27 años que es diagnosticado de cáncer. A partir de ese momento, su novia intenta cuidarlo, pero su carácter egoísta sale a flote, su amigo intenta ver el lado positivo de la enfermedad, y su madre lo asfixia con sus llamadas. Para lidiar con su nueva situación, Adam tendrá que acudir a terapia. Sin embargo, allí conocerá a Katherine, una inexperta terapeuta con la que compartirá momentos incómodos y un inapropiado coqueteo.

Jamie es una joven cazatalentos que convence a Dylan para que se vaya a trabajar a Nueva York como director artístico de la revista GQ. Una vez allí los dos, solteros y atractivos, entablan una relación estrictamente sexual sin dejar por ello de ser amigos. Naturalmente, esta anómala relación no les traerá más que complicaciones.