Tres hombres y tres mujeres jóvenes son mejores amigos y viven en el mismo conjunto de apartamentos, ellos enfrentan la vida y el amor en la ciudad de Nueva York. Ellos meten sus narices en los asuntos personales de otros y a veces intercambian novios o novias, lo que algunas veces genera situaciones que las personas comunes nunca experimenten, especialmente durante los rompimientos.

Miley Stewart puede parecer una chica normal pero no lo es. Se mudó de Tennessee a Malibú y se está adaptando a un nuevo estilo de vida. Miley tiene un gran secreto que solo conocen su padre/agente Robby Ray Stewart, su raro hermano Jackson Stewart y sus dos mejores amigos Lilly Truscott y Oliver Oken. El gran secreto de Miley Stewart es que ella tiene una doble vida como la famosa cantante pop Hannah Montana junto con sus amigos Lilly y Oliver, que también tienen una doble vida como Lola Luftnagle y Mike Stanley, los amigos de Hannah.

Liz Lemon es la directora de guionistas de un programa de entretenimiento de la NBC, al borde de los 40, soltera y amante de la Guerra de las Galaxias y la comida. La estrella de su programa, The Girlie Show, es su amiga desde joven Jenna Maroney, que con la llegada de un nuevo directivo a la cadena, Jack Donaghy, se verá relegada a un segundo plano por el fichaje de una estrella cinematográfica, Tracy Jordan, auspiciado por Jack. Las disputas entre las dos estrellas por el protagonismo del programa y los celos de Jenna, la pereza del resto de guionistas del programa, los amoríos de Jack y la falta de ellos de Liz, son algunos de los motivos principales de la serie. Cada episodio es un día dentro de los entresijos de la cadena y de la vida de sus personajes, incluídos muchos cameos y apariciones episódicas de estrellas y celebridades americanas de todo tipo, como Jerry Seinfeld, Al Gore, Conan O'Brien, David Schwimmer, Jennifer Aniston y Gladys Knight, entre otros.

Charlie Harper un soltero que tiene todo lo que un hombre necesita: Dinero, un Jaguar en el garaje y mujeres. Su informal estilo de vida en Malibú, es interrupida drásticamente con la llegada de su hermano Alan quien está muy deprimido tras afrontar un divorcio, y de su hijo de 10 años, Jake, que se mudan para quedarse a vivir con él. De este modo, juntos inician un camino en el que deben afrontar los retos e ir madurando poco a poco.

Ally McBeal es una joven independiente pero insegura, inteligente pero neurótica, una romántica y soñadora abogada que por casualidades de la vida comienza a trabajar, tras acabar la carrera de derecho, en el bufete de abogados junto a Billy, su ex-novio, al que nunca olvidó. El problema es que Billy ahora está casado, y su esposa también trabaja en el despacho, un singular bufete donde además trabajan varios y peculiares personajes, y donde todos comparten un baño unisex.

Tori Vega es una adolescente de 16 años de edad que inesperadamente entra en el instituto Hollywood Arts después de que su hermana Trina tiene un percance médico en la noche del espectáculo de talento anual de la escuela, Tori tiene que remplazarla en su actuación acompañada de su talentoso amigo André y de su banda. Hacen que aquella actuación impresione al director de la escuela y éste le ofrece la oportunidad de su vida: una invitación a estudiar en el Instituto Hollywood Arts. Desde su primer día en la escuela, Tori se siente fuera de lugar entre los alumnos de la academia, sobre todo por la desinteresada estudiante Jade con quien no se lleva muy bien. Con la ayuda de Trina, André y sus nuevos amigos; Beck, Cat, Jade (con la que establece un amistad después del capítulo cinco) y Robbie, finalmente Tori se da cuenta de que nació para el espectáculo y que dar entretenimiento a la gente no sólo la puede hacer feliz, si no que puede cambiar su vida.

Un grupo de estudiantes del instituto East High prepara una presentación de "High School Musical", pero aprenderán rápidamente que puede haber tanto drama en la vida real como en la ficción.

Will es un joven atolondrado que vive en un gueto de Filadelfia. Tras meterse en numerosos líos, su madre le manda a vivir con su tía Vivian en una lujosa mansión de Bel Air, en Los Ángeles.