La historia de fondo de la serie está inspirada en "El cirujano". La detective de Boston, Jane Rizzoli, (Angie Harmon) estaba investigando a un asesino en serie llamado Charles Hoyt (Michael Massee) un tiempo antes del comienzo de la serie. Hoyt, quien fue expulsado de la escuela de medicina por propasarse con uno de los cadáveres, usó su vasto conocimiento médico para, sistemáticamente, torturar y matar a mujeres vulnerables. Finalmente captura a Rizzoli y la clava al suelo con escalpelos. Mientras se prepara para cortar la garganta de Rizzoli, su compañero, Vince Korsak (Bruce McGill), le dispara a Hoyt y salva la vida de Rizzoli.

Tras cumplir 50 años, Walter White (Bryan Cranston), un profesor de química de un instituto de Albuquerque, Nuevo México, se entera de que tiene un cáncer de pulmón incurable. Casado con Skyler (Anna Gunn) y con un hijo discapacitado (RJ Mitte), la brutal noticia lo impulsa a dar un drástico cambio a su vida: decide, con la ayuda de un antiguo alumno (Aaron Paul), fabricar anfetaminas y ponerlas a la venta. Lo que pretende es liberar a su familia de problemas económicos cuando se produzca el fatal desenlace.