Tony está encendiendo la barbacoa para el cumpleaños de su hijo A.J. de repente, los patos del estanque por los que éste siente pavor salen volando creando el caos en la fiesta y una bola de fuego en la barbacoa. A Tony le da un ataque de ansiedad y su vecino el doctor Cusamano decide ingresarle en el hospital para que le hagan unas pruebas. Esta ansiedad causada por el estrés tanto de su vida familiar como de su trabajo como capo de la mafia le obligan a recibir terapia psiquiátrica, algo que ha de guardarse para sí mismo ya que no es la clase de información que alguien que se mueve en su “círculo” deba compartir – podría ponerle en peligro de muerte- Tony visita a livia, su madre, que tiene demencia senil e intenta ser un buen hijo ofreciéndole regalos y alegrándola, pero ella esta consumida por la muerte de su amado Johnny Boy Soprano. Además, Carmela, su mujer, está frustrada por todo: su matrimonio no es feliz y no se lleva bien con su hija Meadow, con la que tiene una discusión. Mientras tanto, Uncle Junior planea un golpe en el restaurante de Artie, un amigo de la infancia de Tony, algo que hace peligrar el negocio por lo que Tony decide intervenir.

Junior Soprano no está muy contento últimamente ya que, aunque Christopher y Brendan devolvieron a Comley la mercancía robada, éste le dió las gracias a Tony pero no a Junior. Además, Mikey Palmice advierte a Junior que si Tony no hace pronto algo con esos dos chicos, alguien lo hará por él, pero Tony está ahora centrado en Jackie Aprile, que está en el hospital muy enfermo. Por si fuera poco, Tony tiene más preocupaciones. Por un lado se siente culpable por Artie y Charmaine Bucco, quienes siguen investigando el caso del incendio del Vesuvio, y por el otro, está inquieto ya que Carmela está haciendo de su casa un hospital benéfico. Para colmo, tiene problemas con el judío que accedió a entregarle el 25% de su motel si Tony le ayudaba a conseguir el divorcio de su hija. Mientras, Christopher y Brendan consideran los inconvenientes de conseguir algo de droga para Meadow y Hunter y así ayudarlas a estudiar un examen, algo que volverá a crearles un conflicto con Junior.

Tony no ha dormido bien ya que ha tenido sueños extraños. Esta vez no han sido pesadillas como las de los patos, sino sueños un poco picantes con la doctora Melfi. Después siente curiosidad por todo lo relacionado con ella, y comienza a investigar sobre su vida. Para ello, acude a Vin Makazian, un detective enganchado al juego, que puede ayudarle a conseguir información, pero éste, creyendo que Melfi es una de las amantes de Tony, decide dar una paliza al hombre con el que la doctora había quedado. Mientras, Christopher, después de salir del hospital, está desesperado ya que piensa que Tony se la tiene jurada por haberle dado a Meadow la droga. Cuando va en busca de Brendan para hallar respuestas, lo encuentra en la ducha herido, algo que provocara un conflicto entre Tony y Junior. Además, Carmela amenaza a Tony con abandonarle si deja la terapia, y Anthony Jr tiene una pelea en el colegio, lo que le llevará a descubrir cosas sobre su familia con las que no contaba.

Junior se convierte en el nuevo jefe de la mafia de New Jersey tras varios años en un segundo plano y empieza a volver a todo el mundo loco. No sólo se niega a cumplir con los tratos hechos durante el “reinado” de Jackie Aprile, sino que rehúsa compartir sus nuevas adquisiciones con los chicos. Además, algunos colegas de Tony miembros de la mafia le dicen que están cansados de que su tío pretenda llevarlo todo él mismo, y quieren que éste haga algo por solucionar la situación. Por si fuera poco, Junior pretende cobrar a Hesh los impuestos de la mafia, algo que nunca habían hecho con anterioridad y que Tony quiere evitar, para lo que organiza un encuentro con Hesh, Junior y el capo de la mafia neoyorquina Johnny Sack. Por otro lado, el aniversario que Tony y su esposa celebran tras dieciocho años juntos no es tan feliz como debiera, ya que Carmela se da cuenta que nunca había sentido tantos celos por ninguna de las amantes de su marido como los que siente ahora por la doctora Melfi.

Carmela y la doctora Melfi piensan que sería bueno para Tony conocer gente nueva por lo que, en contra de sus deseos, Tony comienza a relacionarse con sus vecinos asistiendo a barbacoas y jugando partidos de golf en el club del doctor Cusamano, mientras relata a todos los adinerados allí presentes curiosas historias sobre la mafia. Christopher y Adriana conocen a una estrella del rap, Massive Genios, y se sienten inspirados para introducirse en el mundo de la música.

Tony sigue teniendo dos familias, pero, en lo que se refiere a la profesional, ahora él es el único jefe, ya que Junior ha sido acusado y encarcelado.

Christopher y Pussy se sienten dolidos cuando Tony establece una nueva orden. Christopher intenta deshacerse del estrés apuntándose a clases de redacción, mientras Pussy se acerca cada vez más al FBI. El capo de la mafia tiene mucho que enseñarle a Furio. Melfi se viene abajo y acepta volver a tener a Tony como paciente.

Contra todo pronóstico, la vida de Christopher ha dejado de estar en peligro tras la agresión que sufrió en la puerta del restaurante.

Tony se da cuenta que ir a la cárcel no sería tan malo, como lo que tiene que hacer para evitarla.

El último episodio de esta temporada pone las cosas bastante bien para Tony. Siendo un chico lista para los negocios: el timo de Webistics y la bancarrota de Scatino, le han dado buenos beneficios. Un negocio vendiendo tarjetas telefónicas falsas está siendo muy rentable también. Richie y Janice se han ido y pronto Livia, también. Tony les ha dado dos billetes de avión para que ella y su tía Quintina se vayan a Arizona. Al final, como dice Tony, "Todos mis enemigos han desaparecido."

Después de la muerte de Pussy Bonpensiero, el FBI continúa intentando construir un caso contra Tony Soprano. Finalmente, consiguen un permiso para colocar un micro en su sótano, pero colocarlo es mucho más dificil de lo que pensaban. AJ continúa teniendo problemas en el colegio y su padre se esfuerza en intentar que no descubra nada sobre las actividades de su familia. Patsy Parisi, el hermano gemelo de Philly Parisi, está actuando erráticamente después de la muerte de Philly, bebiendo y diciendo a todo el mundo que va a acabar con el responsable del crimen, es decir, Tony. Este comienza a sospechar de él, pero decide no actuar sin antes estar seguro. Patsy va a buscar a Tony a su casa dispuesto a matarlo e incluso llega a apuntarle con su pistola sin que éste se da cuenta. Pero en el último momento se arrepiente y decide orinarse en la piscina. Por fin, el FBI consigue colocar el micro, pero todo lo que descubren que Tony tiene que ir al dentista y ajustar su dieta.

Después de varios meses sin ataques de pánico, Tony acaba otra vez en el suelo de la cocina. La causa es haber conocido al nuevo amigo de Meadow, Noah, que es afroamericano y judío. Tony lo ha echado de casa pero Carmela le advierte que con esa actitud solo va a empeorar la situación. Tony también tiene otros problemas, el juicio se acerca y va a ver a su madre para convencerla de que no testifique contra él. Pero todo acaba como de costumbre, con Livia llorando y Tony saliendo con un portazo. Poco después, Tony recibe una noticia: Livia ha muerto mientras dormía. Janice regresa a la ciudad e intenta convencer a sus hermanos, Tony y Barbara, de hacer un funeral por su madre, a pesar de que ésta deseaba lo contrario. El intento de Janice de hacer a todos recordar a Livia como un ser querido no sale como ella esperaba y estos se sinceran sobre lo que de verdad pensaban sobre ella. Tony va a ver a la Dr. Melfi y también se sincera: en realidad, se alegra de lo que ha pasado porque le va a librar de algunos problemas. También entonces ocurre algo imprevisto: Raymond Curto es un traidor.

Tony conoce a una mujer, Gloria, en la consulta de la Dra. Melfi después de que ésta los citara a los dos por error y comienza una relación que solo le podrá traer problemas debido al carácter de ella. Ralph y Tony siguen sin llevarse bien, pero cuando Gigi muera de un infarto, Tony no tendrá más remedio que ascenderlo como jefe de los Aprile. Meadows y Jackie Jr. comienzan a salir y su relación pasa por altibajos. El tío Junior se somete a la quimioterapia, pero el resultado no es bueno.

Meadows y Jackie son pareja oficial, lo que gusta a Tony y Rosalie pero no a Carmela. AJ es culpado de vandalismo, pero no es expulsado porque tiene que jugar un partido importante. Jackie comienza a operar por su cuenta y ofrece protección a un camello para actuar en el nuevo club de Chris y Adrianna. Tony advierte a Jackie que no entre en el negocio, pero éste no le hace caso. Ahora a Carmela le parece buena idea que salga con Meadows (que está loca por él), pero Tony se da cuenta de que no eso lo que quiere para su hija. Gloria y Tony continúan su relación y ésta revela a la Dra. Melfi que se intentó suicidar después del fracaso de su última relación.

La Navidad se acerca y Tony recuerda a Pussy, intentando comprender que es lo que lo llevó a traicionarlo. Tony tiene otro ataque de pánico mientras le asalta el miedo. Además, tiene que buscar a alguien que sustituya a Pussy como Santa Claus en la fiesta para los jóvenes desfavorecidos y Bobby Baccala será el elegido. Tony encuentra al que pegó la paliza a Janice y se encarga de él, lo que hace que ella tenga otro ataque de fervor religioso. Tony descubre a Jackie en un club y le pega una paliza descubriendo de paso que está armado. Jackie le regala a Meadow un collar y Tony sabe que lo suyo no va a durar mucho. Para colmo, está a punto de tener un ataque delante de toda la familia cuando uno de los regalos le recuerda a Pussy.

Un grupo de americanos nativos planean protestar en el tradicional desfile anual del día de Cristóbal Colón. Ante esta situación, Sylvio y Ralphie intentarán tomar medidas y buscarán la manera de entrar en acción. Por otra parte, Bobby sufrirá una enorme tragedia. A su vez, Paulie continuará pasando información a Jonny Sack en la cárcel. Janice dejará de lado su enfrentamiento con Ralphie.

Tony descubre que tiene una sensibilidad especial con el nuevo caballo de carreras de Ralphie. Esto llegará a tal punto que pasará más tiempo en el establo con el animal que con Carmela, quien está muy disgustada debido a un asunto de finanzas. El Gobierno Federal levanta la condena a Ariadna y Janice será la encargada de hacerla continuar.

Adriana es interrogada y presionada por los agentes del FBI y comienza a plantearse confesar y explicar todo lo que sabe. Sin embargo, un enorme sentimiento de culpabilidad la invade. Mientras, Tony prepara una fiesta de bienvenida a su primo al que acaban de conceder la libertad condicional. Por otra parte, recuerdos no demasiado buenos acechan las mentes de Paulie y Christopher.

Carmela y Tony quedan para hablar sobre la situación de A.J en la facultad. Sus notas han bajado considerablemente y, además, ambos se enteran de que su hijo ha pasado toda la noche en Manhattan. Toda esta situación será el origen de una acalorada discusión entre ellos. A su vez, Tony está agobiado ya que sabe que debe tomar una decisión sobre Feech, que ha sobrepasado el límite de su confianza. Mientras tanto, los enfrentamientos en Nueva York se intensifican con las primeras víctimas mortales. Por su parte, Carmela vuelve a enamorarse.

Los sentimientos de Tony hacia Adriana lo llevan de nuevo a la consulta de la doctora Melfi. Además, el capo recibe malas noticias sobre su salud: podría estar sufriendo un cáncer de piel. Mientras tanto, todos los miembros de la familia Soprano discuten sobre un rumor que atañe a Adriana, aprovechando que Christopher está ausente por temas de negocios.

Christopher acude al casino con un amigo del centro de rehabilitación. Sin embargo, ambos se encontrarán en graves apuros tras perder más dinero del que tienen en una partida de pocker. A su vez, Tony acude al cementerio en el que está enterrado su padre y allí conoce a una mujer que afirma haber sido amante de su progenitor. Ambos comienzan una amistad que Tony utiliza para conocer nuevos datos de su pasado.

Tony planea la reunión con Johnny Sack para conseguir sellar la paz entre Nueva York y Jersey. Sin embargo, los agentes del FBI se adelantan a sus planes. Por otra parte, Tony debe afrontar la presión de su equipo, que le obligan a tomar una decisión respecto a su primo. Mientras, Christopher le explica a Carmela, que su relación con Adriana a terminado.

Tony está preocupado por cómo puede afectar el tema de Johnny Sack a las relaciones de New Jersey y Nueva York. Eugene acaba de heredar una gran suma de dinero, aunque no puede usarla como le gustaría. Y Carmela está inmersa en diversos problemas de construcción.

Tony está inconsciente. Mientras él tiene sueños comatosos en los que es un simple civil, su convalecencia crea un vacío de poder que es difícil de asumir, aunque son varios los que estarían dispuestos a llenarlo.

El negocio de la venta de Saneamientos Barone se complica. Tony tiene una discusión sobre religión y dinosaurios con un pastor evangelista. Paulie aprende la traumática verdad sobre su infancia y Bobby ayuda a un rapero de imitación a ganar crédito en la calle.

Llega el día de la proyección de la película de Chris. Carmela encuentra similitudes entre Sally Boy y su marido y pregunta a Tony si son ciertas las cosas que se ven en el filme. Él lo niega y Carmela decide hablar también con Christopher sobre la película. Éste, por si acaso, dice al guionista que si Tony pregunta, le diga que fue suya la idea de que Sally Boy se ligara a la prometida del protagonista. Tony y Carmela, como buenos padrinos, asisten al bautizo del hijo de Chris y Kelli, pero Tony se pregunta, en su sesión con la doctora Melfi, por qué Christopher lo odia tanto. Johnny Sack consigue traer a un oncólogo para que le ofrezca un diagnóstico. El médico le da tres meses de vida, lo que destroza a Ginny y a su hija. Por otro lado, Phil Leotardo celebra el que debería de haber sido el 47º cumpleaños de su hermano Bill.

Tony tiene que escapar con Paulie a Miami cuando se enteran de que los federales están excavando en la Avenida Branford. Durante el viaje, a Tony le llama la atención la verborrea de Paulie, que no para de recordar anécdotas del pasado sin ninguna discreción. Silvio los avisa de que la policía ha encontrado un cuerpo. En Miami, Tony y Paulie cenan con Beansie, que les muestra viejas fotografías, lo que hace que Paulie siga con sus historias, incluso cuando se encuentran en compañía de unas prostitutas. Silvio vuelve a llamar, esta vez con buenas noticias: Larry ha dicho a los federales que Jackie Aprile es el responsable del cadáver que han encontrado. Tony, mas relajado sugiere alquilar un barco de pesca para celebrarlo. El tío Junior está impaciente en el hospital. Tras un incidente, los médicos deciden subirle la medicación, para dejarlo medio dormido y que no dé problemas.

Vito Junior está pasando una fase rebelde para desesperación de su madre Marie, que acude a Tony, en busca de ayuda. La mujer le pide 100.000 dólares para volver a Maine y comenzar una nueva vida junto a su hijo. A Tony, sin embargo, le parece mucho dinero y decide pedir a Phil Leotardo que hable con el chaval y le haga entrar en razón. Carmela, por su parte, consigue vender su casa, pero Tony y ella tienen una pelea, que llega a las manos, a cuenta del dinero obtenido. Ella quiere guardarlo por si lo necesita en un futuro, y él quiere que lo invierta en bolsa. Además, se siente ofendido porque Carmela piense que él no puede asegurarle ese futuro.

Vito Junior está pasando una fase rebelde para desesperación de su madre Marie, que acude a Tony, en busca de ayuda. La mujer le pide 100.000 dólares para volver a Maine y comenzar una nueva vida junto a su hijo. A Tony, sin embargo, le parece mucho dinero y decide pedir a Phil Leotardo que hable con el chaval y le haga entrar en razón. Carmela, por su parte, consigue vender su casa, pero Tony y ella tienen una pelea, que llega a las manos, a cuenta del dinero obtenido. Ella quiere guardarlo por si lo necesita en un futuro, y él quiere que lo invierta en bolsa. Además, se siente ofendido porque Carmela piense que él no puede asegurarle ese futuro.

Un grupo de americanos nativos planean protestar en el tradicional desfile anual del día de Cristóbal Colón. Ante esta situación, Sylvio y Ralphie intentarán tomar medidas y buscarán la manera de entrar en acción. Por otra parte, Bobby sufrirá una enorme tragedia. A su vez, Paulie continuará pasando información a Jonny Sack en la cárcel. Janice dejará de lado su enfrentamiento con Ralphie.

Tony tiene que escapar con Paulie a Miami cuando se enteran de que los federales están excavando en la Avenida Branford. Durante el viaje, a Tony le llama la atención la verborrea de Paulie, que no para de recordar anécdotas del pasado sin ninguna discreción. Silvio los avisa de que la policía ha encontrado un cuerpo. En Miami, Tony y Paulie cenan con Beansie, que les muestra viejas fotografías, lo que hace que Paulie siga con sus historias, incluso cuando se encuentran en compañía de unas prostitutas. Silvio vuelve a llamar, esta vez con buenas noticias: Larry ha dicho a los federales que Jackie Aprile es el responsable del cadáver que han encontrado. Tony, mas relajado sugiere alquilar un barco de pesca para celebrarlo. El tío Junior está impaciente en el hospital. Tras un incidente, los médicos deciden subirle la medicación, para dejarlo medio dormido y que no dé problemas.

Tony planea la reunión con Johnny Sack para conseguir sellar la paz entre Nueva York y Jersey. Sin embargo, los agentes del FBI se adelantan a sus planes. Por otra parte, Tony debe afrontar la presión de su equipo, que le obligan a tomar una decisión respecto a su primo. Mientras, Christopher le explica a Carmela, que su relación con Adriana a terminado.

Christopher acude al casino con un amigo del centro de rehabilitación. Sin embargo, ambos se encontrarán en graves apuros tras perder más dinero del que tienen en una partida de pocker. A su vez, Tony acude al cementerio en el que está enterrado su padre y allí conoce a una mujer que afirma haber sido amante de su progenitor. Ambos comienzan una amistad que Tony utiliza para conocer nuevos datos de su pasado.