Ted (Josh Radnor) les cuenta a sus dos hijos cómo conoció a su madre y cómo fue su vida hasta que, por fin, encontró el amor verdadero. Contó para ello con la ayuda de su amigo Barney (Neil Patrick Harris), un joven algo extravagante, adicto a los somníferos y muy hábil para conocer mujeres. Cuando Ted conoce a Robin (Cobie Smulders), una impresionante joven canadiense que acaba de mudarse a Nueva York, está completamente seguro de que es amor a primera vista.

Un eminente Psiquiatra de Boston, Frasier Crane, vuelve a su ciudad natal Seattle, dejando atrás su antigua vida, tras un divorcio y a sus amigos del Bar Cheers. En Seattle trabaja como Psiquiatra de éxito en una cadena de radio, junto a su compañera Roz Doyle, y comparte piso con su padre Martibn Crane, un policía retirado y su perro Eddie. Como mejor amigo tiene a su estirado, hilarante e hipocondríaco hermano Niles Crane, con el que vivirá situaciones muy cómicas. Completan el reparto Daphne Moon como cuidadora y fisioterapeuta de Martin y la la auxiliar de enfermería que ayuda a Martin, y la ausente esposa de Niles siempre presente en los dialogos pero que nunca aparece en al serie. Una excelente comedia, que no debe perderse.