La serie ocurre en 1962 y se sitúa en un mundo distópico en el que las potencias del eje ganaron la segunda guerra mundial y Estados Unidos ha sido dividido en tres partes: los Estados del Pacífico en la costa oeste, el Gran Reich en la costa este, y la zona neutral en las Montañas Rocosas. La serie sigue a personajes cuyos destinos se entrelazan después de entrar en contacto con una serie de películas de propaganda que muestran una historia muy diferente a la que viven.

Michael Scofield (Wentworth Miller) es un hombre desesperado en un situación desesperada. Su hermano Lincoln Burrows (Dominic Purcell), condenado a la pena capital está a la espera de ser ejecutado. A pesar de todas las evidencias, Michael cree en su inocencia, por lo que decide robar un banco para dejarse atrapar y ser encarcelado en la misma prisión que su hermano. Su objetivo: escapar juntos.

Lucifer Morningstar ha decidido que ha tenido suficiente de ser el sirviente obediente en el infierno y decide pasar un tiempo en la Tierra para comprender mejor a la humanidad. Se instala en Los Ángeles, la Ciudad de los Ángeles.

Una estudiante de medicina convertida en zombi se alimenta de sesos de la morgue para conservar su condición humana y descubre su nuevo don para resolver delitos.

Situada 97 años después de una guerra nuclear que ha destruido la civilización, los supervivientes de una nave espacial, que han sobrevivido durante 3 generaciones en el espacio, envían 100 delincuentes juveniles "para testear" las condiciones de la Tierra, con la esperanza de eventualmente volver a poblar el planeta. El grupo de jóvenes tratará de sobrevivir en un entorno desconocido y hostil a pesar de las brechas que se abren entre ellos, unos partidarios de seguir en conexión con la nave, otros a favor de empezar de cero sin depender de nadie. Mientras, en la nave, las luchas por el poder político se recrudecen, llevando a los dirigentes a situaciones extremas y difíciles decisiones.

Mientras trabaja en su laboratorio una noche durante una tormenta, un rayo golpea una bandeja de productos químicos que salpica al policía científico Barry Allen con su contenido. Fruto del accidente, capaz de moverse a super-velocidad, Barry se convierte en 'Flash', un superhéroe que intentará proteger Central City de las amenazas.

Abby O'Brien Winters regresa de Nueva York a su ciudad natal, Chesapeake Shores, Maryland, después de recibir una llamada telefónica de su hermana menor Jess, que está renovando la posada en Eagle Point. La exigente carrera de Abby, el divorcio y las hijas jóvenes la han mantenido demasiado ocupada para siquiera pensar en la ciudad que construyó su padre. Salvar a la casa de su hermana de la ejecución hipotecaria significa tratar no sólo con su familia fracturada, sino también con Trace Riley, su primer amor que abandonó abruptamente hace dieciséis años. Inicialmente es un obstáculo pero se convierte en un aliado inesperado y una segunda oportunidad para encontrar el amor. La conflictiva dinámica familiar se intensifica cuando la madre de Abby vuelve a la ciudad.

Han pasado tres años desde la desaparición de Alison. Spencer, Aria, Hanna y Emily ahora en la escuela secundaria, tienen un nuevo reto: los mensajes anónimos que reciben, amenazando con contar todos sus secretos.