Durante la infancia y la adolescencia, Mitch (Ryan Reynolds) y Dave (Jason Bateman) fueron amigos inseparables, pero con el paso de los años se han ido distanciando. Dave es un abogado enganchado al trabajo, se ha casado y tiene tres hijos. Mitch sigue soltero, es bastante inmaduro, trabaja a veces y vive sin ataduras de ningún tipo. Mitch cree que Dave lo tiene todo: una preciosa esposa (Leslie Mann), unos niños que lo adoran y un buen trabajo en un prestigioso bufete. Dave, por su parte, envidia a Mitch porque vive sin estrés ni presión ni obligaciones. Un día, después de compartir una gran borrachera, los mundos de Mitch y Dave se vuelven del revés: cuando se despiertan cada uno ocupa el cuerpo del otro, de modo que no tendrán más remedio que intercambiar sus papeles.

En un futuro cercano, un escritor solitario desarrolla una relación improbable con un sistema operativo diseñado para satisfacer todas sus necesidades.

Cassius "Cash" Green vive en el garaje de su tío con su novia, Detroit, una artista. Luchando por pagar el alquiler, Cash consigue un trabajo como teleoperador para RegalView. Cash tiene problemas para hablar con los clientes hasta que un compañero de trabajo mayor le enseña a usar su "voz blanca", en la cual Cash destaca.

Tres amigos distanciados y deprimidos: Adam Yates, quien fue abandonado por su novia; Nick Webber-Agnew, un marido controlado que trabaja en un trabajo sin futuro; y Lou Dorchen, un fiestero en sus cuarenta años; se vuelven a conectar cuando Lou es hospitalizado por envenenamiento por monóxido de carbono. Para animarlo, Adam y Nick organizan que Lou se una a ellos en el complejo de esquí Kodiak Valley, donde los tres disfrutaron de buenos momentos en su juventud; el sobrino de Adam, Jacob Recluse, también se une a ellos. Durante una noche de abundante alcohol en la bañera de hidromasaje de su habitación de hotel, los cuatro empapan la consola con una bebida energética rusa ilegal llamada "Chernobly".

Después de conocer a la mujer de sus sueños, un holgazán encantador debe enfrentarse a un ejército de ex parejas, y todos quieren deshacerse de él.