Capitán Tom Chandler y la tripulación del USS Nathan James partieron hacia el Ártico con dos virólogos civiles, Dr. Rachel Scott y el Dr. Quincy Tofet, que afirman estar estudiando las aves. Cuando son atacados por un grupo de renegados de las fuerzas rusas, Chandler se entera de estos virólogos están recolectando en realidad muestras de la fuente de un virus mortal que ha acabado con más de la mitad de la población humana, mientras que han estado en el mar. Mientras se dirigen a casa bajo las órdenes del gobierno de Estados Unidos restante, Chandler y su equipo se dan cuenta de que el hogar es una sombra de lo que fueron, y el lugar más seguro para desarrollar una vacuna para esta enfermedad mortal es en el mar en su barco.

Chandler y su cabeza tripulación a la base militar de EE.UU. en Guantánamo con la esperanza de recogida de alimentos, suministros médicos y reposiciones de combustible. Tres equipos son enviados a llevar a cabo estas tareas variadas. Una vez allí, son atacados por los presos de Guantánamo escapado y contar con la ayuda de un contratista privado canoso que ha estado sobreviviendo durante semanas y vivir de la tierra.

Días después de una serie tratando de eventos en Guantánamo, Chandler y su equipo se ponen bajo coacción extrema al sistema de propulsión de la nave sufre un evento catastrófico. Con el Dr. Scott en peligro de perder toda su investigación sobre el virus y una tripulación con exceso de trabajo, muy cansado y desesperadamente bajo sobre el agua potable, el liderazgo y el ingenio de Chandler se ponen a prueba.

Con Rachel cerca de un gran avance en su vacuna, ella, Chandler y XO Slattery llevan un pequeño equipo en las selvas de Nicaragua en una misión para encontrar monos para sus ensayos de vacunas. Una vez allí, se encuentran con mucho más de lo que esperaban cuando se ejecutan a través de un ex capo de la droga que no se detendrá ante nada para mantener su dominio absoluto sobre su sociedad oprimida. Chandler y sus hombres se encuentran en un gran dilema moral sobre si se debe eliminar esta amenaza o toman lo que necesitan y continuar con su misión.

Después de recoger a una llamada de socorro cerca de Jamaica, Chandler y un pequeño equipo de escenificar un intento de rescate. Pero un ataque sorpresa dejar Chandler y Tex varados en el mar. Slattery y la búsqueda de la tripulación desesperadamente de encontrar su perdido a Capitán de mar y su compañero, con la esperanza de hacerlo antes de que sus enemigos los golpearon a él.

Con Chandler y Tex atrapados en una situación peligrosa, Slattery tiene que entrar en el papel de comandante en jefe. Dividida entre una misión con el destino del mundo está en juego y un capitán (y amigo) en peligro, Slattery tiene que encontrar una manera de llegar a su pueblo hacia atrás sin perder el activo más importante: el prototipo de vacuna.

Rachel y Chandler piden seis voluntarios que participan en los ensayos en humanos de la vacuna, pero las pruebas podrían ser un infierno como el virus y la vacuna luchan dentro de sus cuerpos. Mientras tanto, en los Estados, la esposa y el padre de Chandler están haciendo todo lo posible para mantener viva su familia.

Chandler y su equipo finalmente vuelve a casa, donde un ex jugador de alimentación de CC está defendiéndose de un señor de la guerra peligrosa que pone en peligro sus esperanzas de restaurar la ley y el orden en la sociedad. Ahora, con una ubicación y un medio para finalizar su misión, Chandler se dispone a salvar a su familia de morir, sólo para descubrir algo absolutamente aterrador acerca de este nuevo mundo.

En Baltimore, Chandler y su equipo se unen a la resistencia subterránea para intentar vencer a Amy Granderson. Mientras tanto, Slattery y la tripulación del Nathan James corren una carrera contra el tiempo para salvar a Tophet y recuperar el control del buque.

Con ayuda de la resistencia, Chandler avanza con su plan de sabotear la planta de suministro de energía e infiltrarse en Avocet. Por su parte, la tripulación lucha por recuperar el control del barco y Granderson se queda sin alternativas.

El Nathan James regresa a Norfolk con la misión de producir y distribuir la cura. Con su familia sana y salva a bordo del buque, Chandler envía a la tripulación en busca de sus seres queridos.

La tripulación descubre en altamar un buque hospital que podría tener un laboratorio mejor equipado para Rachel. Pero nadie responde a las comunicaciones y ahora Chandler y sus hombres se enfrentan a un enemigo inesperado.

Chandler remolca al grupo de sobrevivientes hallados a bordo del Solace y debe enfrentarse al enemigo más peligroso: un submarino nuclear inglés al mando de dos oficiales navales rebeldes, Sean y Ned Ramsey.

Chandler rastrea a los Inmunes hasta el norte de Florida, mientras Rachel encuentra una fórmula secreta aún incompleta. El equipo de Chandler da con un complejo en donde se esconden los Inmunes bajo las órdenes de Sean y Ned.

Mientras que en el mar Slattery intenta evadir al submarino, en tierra Chandler y su equipo se infiltran en el complejo de los Immunes. Allí conocerá a Jeffrey Michener, un funcionario del gobierno cercano a Sean pero que podría convertirse en aliado.

Rachel busca conseguir una nueva versión de la cura, mientras una misteriosa muerte a bordo del barco obliga a Chandler a iniciar una investigación. El Nathan James se dirige a Nueva Orleans, sin saber que los Inmunes le tienen preparada una sorpresa.

Sean Ramsey transmite un mensaje que involucra a la Marina en un desastre devastador. Ahora más que nunca, Chandler necesita infiltrase en el bando enemigo para recuperar la confianza del pueblo estadounidense.

Ahora con su misión enfocada en difundir la cura, el Nathan James hace un llamado a la población a acercarse a los puertos seleccionados para recibir la cura. Pero no todo es tan fácil, ya que pequeños grupos de inmunes aún continúan su lucha por destruir la cura, y mantener vivos los sueños de Ramsey.

Chandler viaja a Asia para combatir una posible mutación de la gripe roja. El Capitán Slattery y los demás repartirán la cura en el sureste asiático.

Chandler trata de volver con sus antiguos compañeros mientras todos están atentos a una nueva amenaza emergente.

El presidente de China, se le dio la cura, sin embargo, se ha negado a darle a la gente y países de todo su tierra. Chandler cree que no puede confiar en él en absoluto.

En el final de la serie, es una guerra total mientras Chandler debe enfrentar sus miedos y confrontar la mayor amenaza que jamás ha enfrentado.